隐球菌病

疾病概述             
　　隐球菌病(cryptococcosis)由新生隐球菌引起的條件緻病性真菌感染。根據病原菌的緻病力可分爲緻病性真菌和條件緻病性真菌。緻病性真菌本身具有緻病性，條件緻病性真菌緻病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接觸後或免疫功能低下者易感染。

疾病描述                       
　　深部真菌病是指緻病真菌不僅侵犯皮膚、黏膜而且侵犯深入部組織和内髒所緻的疾病。真菌廣泛分布于自然界，某些真菌可以感染人體而緻病。緻病真菌分爲兩大類：
　　①原發病原菌：如組織胞漿菌、新型隐球菌、芽生菌等。
　　②條件緻病菌：如念珠菌、曲黴菌、毛黴菌等。深部真菌病常爲繼發感染，多在糖尿病、血液病、惡性腫瘤、大面積燒傷、嚴重營養不良或其他慢性消耗性疾病的基礎上發病。或長期應用抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑、使機體内菌群失調或抑制了機體的免疫反應而誘發。

　　隐球菌病是一種侵襲性真菌疾病，由單相莢膜酵母菌引起。新型隐菌是人類主要的緻病菌，主要侵襲中樞神經系統，亦可播散至肺部、皮膚、黏膜、骨骼、關節和其他内髒，呈急性或慢性病程，各年齡均可發病。

症狀體征
                         
　　1、隐球菌腦膜炎是真菌性腦膜炎中最常見的類型。起病緩慢，不同程度發熱、陣發性頭痛并逐漸加重、惡心、嘔吐、暈眩。數周或數月後可出現顱内壓增高症狀及顱神經受累的表現，常伴有眼底滲出和視網膜滲出性改變。有時出現精神症狀：抑郁、淡漠、易激動。晚期可出現偏癱、共濟失調、抽搐、昏迷等。臨床表現頗似結核性膜，但有間歇性自然緩解，如隐球菌肉芽腫局限于耨某一部位，臨床表現與腦膿腫或腦腫瘤相似。
                        
　　2、肺隐球菌病常與中樞神經系統感染共存，亦可單獨發生。起病緩慢，常無明顯症狀而被忽略。如出現症狀、則與肺結核不易區分，如低熱、乏力、輕咳、盜汗、體重減輕等，多趨自愈。少數患兒呈急性肺炎的表現，如病竈延及胸膜，可有胸同和胸膜滲出。X線片可顯示單側或雙側塊狀病變，亦能合乎爲廣泛性浸潤、支氣管周圍浸潤或粟粒狀病變，但不侵犯肺門和縱隔淋巴結，肺部感染一般預後良好。
                        
　　3、皮膚黏膜隐球菌病皮膚黏膜隐球菌病很少單獨發生，常爲全身性隐球菌病的局部表現。可能由腦膜、肺部或其他病竈播散所緻。皮膚隐球菌病主要表現爲痤瘡樣皮疹、丘疹、硬結、肉芽腫等。中央可見壞，形成潰瘍、瘘管等，粘膜損害見于口腔、鼻咽部、表現爲結節，潰瘍和肉芽腫樣，表現覆蓋粘性滲出性薄膜。

疾病病因
                          
　　新型隐球菌屬酵母菌，在腦脊液、痰液和表早組織中呈圓形或闆圓形，直徑約5—20μm，四周包括肥厚的膠質樣夾膜。該菌以芽生方式繁殖，不生成假菌絲，芽生孢子成熟後脫落成獨立個體。新型隐菌廣泛分布于自然界，存在土壤、幹鴿糞、水果、蔬菜、正常膚和糞便中。在幹燥鴿糞中可以生存達數年之久，是人的主要傳染源。一般認爲該菌可經呼吸道或皮膚黏膜破損處侵入人體，血行播散至腦、骨骼和皮膚。有80％病例中樞神經系統受損，可能隐球菌從鼻腔沿嗅神經及淋巴管傳至腦膜所緻。正常人血清中存在可溶性抗隐球菌因子，而腦脊液中缺乏，故利于隐球菌生長繁殖。
                         
　　本病常繼發于白血病、淋巴瘤、組織細胞增生症X、胰島素依賴型糖尿病、免疫缺陷病和接受糖皮質激素或免疫抑制劑治療的患者，部分原發患者可無明顯誘因，近年，随艾滋病發病率的迅速增高，本病的發生率也相應增高。

病理生理                         
　　基本病理變化有兩種：早期爲彌漫性浸潤滲出性改變，晚期爲肉芽腫形成，在早期病竈組織中有大量的新型隐球菌集聚，因菌體周圍包繞膠樣莢膜，使菌與組織沒有直接接觸，故組織炎症反應不明顯。肉芽腫的形成常在感染數月後，可見巨細胞、巨噬細胞及成纖維細胞的增生，淋巴細胞和漿細胞浸潤，偶見壞死竈及小空洞形成。腦組織較其他更易形成小空洞，腦膜增厚，有肉芽腫形成，偶見壞死竈及小空洞形成。腦組織較其他組織更易形成小空洞，腦膜增厚，有肉芽腫形成，以基底節及皮層的灰質受累最嚴重，肺部病變可見少量淋巴細胞浸潤，肉芽腫形成，廣泛纖維化。

診斷檢查
　　診斷要點：主要引起中樞神經系統或肺隐球菌病。少見皮膚粘膜隐球菌病，多數爲繼發性損害，皮損可表現爲單發或多發的丘疹，結節，中央有臍窩，可似傳染性軟疣，亦可破潰，形成膿瘍，排出少量粘性膿液，内有隐球菌。還可表現爲肉芽腫樣等多種類型損害。實驗室檢查，尋找病原。
                        
　　1、病原體檢查 
　　①墨汁染色法：是迅速、簡便、可靠的方法，根據受損部位不同取所需檢查的新鮮标本，如腦脊液、痰液、病竈組織或滲液等，置于玻片上，加墨汁1滴，覆以蓋玻片，在顯微鏡暗視野下找隐球菌，可見圓形菌體，外軸有一圈透明的肥厚莢膜，内有反光孢子，但無菌絲。反複多次查找陽性率高，腦脊液應離心後取沉澱塗片。
②真菌培養：取标本少許置于沙氏培養基中，在室溫或37℃培養3—4天可見菌落長出。

　　2、血清學檢查 
　　由于病人血清中可測到的抗體不多，因此檢測抗體陽性率不高，特異性不強，僅作輔導診斷。通常檢測新型隐球菌莢膜多糖體抗原，以乳膠凝集試驗靈感而特異，且有估計預後和療效的作用。

治療原則
　　1.應首先在感染部位采取标本進行塗片檢查及培養，找到病原真菌時方可确診。自無菌部位采取的标本培養陽性者爲疑似病例。
　　2.根據感染部位、病原菌種類選擇用藥。
　　3.療程需較長，一般爲6～12周或更長。
　　4.嚴重感染的治療應聯合應用具有協同作用的抗真菌藥物，并應靜脈給藥，以增強療效并延緩耐藥菌株的産生。
　　5.在應用抗真菌藥物的同時，應積極治療可能存在的基礎疾病，增強機體免疫功能。
　　6.有指征時需進行外科手術治療。

治療方案

　　（一） 一般治療
　　1、積極治療原發并，去除病因。
　　2、嚴格掌握抗生素、糖皮質激素和免疫抑制劑的用藥指征，盡可能少用或不用這些藥物。
　　3、加強護理和支持療法，補充維生素和微量元素。

　　（二） 抗真菌治療

　　1、制黴菌素
                      
　　（1）局部用藥：可制成油劑、霜劑、粉劑、溶液等，濃度爲含制黴菌素10萬U/g或/ml基質，依患者具體情況援用一種劑量一型局部塗擦，每日2—4次。
                      
　　（2）口服：腸道念珠菌病可給予制黴菌素口服，新生兒每日20—40萬U，2歲以下每日40—80萬U，2歲以上每日100—200萬U，分3—4次飯前服用，療程7—10日。口服不易吸收，全部由糞便排出。不良反應有惡心、嘔吐、輕瀉。

　　（3）霧化吸入：适用于呼吸系統念珠菌病，制黴菌素5萬U溶于2ml0.9％氯化鈉溶液中霧化吸入。
                         
　　2、二性黴素B爲多烯類抗生素，與真菌胞膜上的固醇類結合，改變膜的通透性，使菌體破壞，起殺菌作用。是目前治療隐球菌病、組織胞漿菌病和全身念珠菌病的首選藥物，對曲黴素菌病效果較差。
                       
　　（1）靜脈滴注：開始義用小量，每日0.1mg/kg，如無不良反應，漸增至每日1—1.5mg/kg，療程1—3個月。靜注時用5％葡萄糖液稀釋，濃度不超過0.05—0.1mg/ml，緩慢靜脈滴注，每劑不少于6小時滴完。濃度過高易引起靜脈炎，滴速過快可發生抽搐，心律時常、血壓驟降，甚至心跳停搏。
                       
　　（2）椎管内注射或腦室内注射：限于治療隐球菌性膜的病情嚴重或靜脈滴注失敗的病例。兒童鞘内注射，首次0.1mg用蒸餾水（不用0.9％氯化鈉溶液）稀釋，濃度不超過0.25mg/ml（偏稀爲宜）或将藥物與腰穿時引流出的腦脊液3—5md混合後一并緩慢注入。以0.5mg爲止不低超過0.7mg。療程一般約30次，如有副作用可減量或暫停用藥，腦脊液内藥物過多可引起蛛網膜炎而腦脊液細胞增多，暫時性神經根炎、感覺消失、尿潴留、甚至癱瘓、抽搐，如及早停吆五，大多能緩解。
                        
　　（3）二性黴素的副作用：惡心、嘔吐、腹痛、發熱、寒戰、頭痛、頭暈、貧血、血小闆減少，血栓性靜脈炎等，對炎、腎、造血系統有一定毒性。爲減輕副作用，可于治療前半小時及治療後3小時給阿司匹林，嚴重者可用靜脈滴注氫化可地松或地塞米松。用藥期間，應每隔3—7天檢查血、尿常規及肝、腎功能，血清肌酐＞2.5mg/dl時用藥應減量，尿素氮＞40mg/d應停藥，停藥2—5周恢複正常，再從小劑量開始給藥，注射部位易發生血栓性靜脈炎，最初輸液部位宜先從四肢遠端小靜脈開始。
                         
　　3、5—氟胞嘧啶是一種口服系統性抗真菌化學藥物，對隐球菌和白色念珠菌有糧食抑制作用。可與二性黴素B合用，治療全身性隐球菌病，劑量爲每日50—150mg/kg，分4次口服，療程4—6周。嬰兒劑量酌減。口服吸收良好，血清濃度高，腦脊液濃度可達血清的64—88％，容易産生耐藥性，副作用有惡心、嘔吐、皮疹、中性粒細胞核血小闆減少，肝腎損害，與二性黴素B合用時可減少耐藥性，藥量可稍減，毒性反應可減輕，可縮短療程。
                         
　　4、克黴唑爲廣譜抗真菌藥，1—5％軟膏皮膚外用，口服易吸收，劑量每日20—60mg/kg，分3次口服。全身性深部真菌感染可與二性黴菌B聯合使用。副作用有胃腸症狀、興奮失眠、荨麻疹、白細胞減少、ALT升高等。
                         
　　5、酮康唑合成的口服咪唑類抗真菌藥，系咪唑類衍生物。通過抑制麥角的合成，改變真菌細胞的通透性，導緻真菌死亡。抗菌譜廣，口服體内吸收良好，毒性反應低，對念珠菌病、曲黴菌病、組織胞漿菌病等療效均顯著。開始劑量：體重30公斤以下者每日口服100mg，30公斤以上每日口服200—400mg，1—4歲者每日口服50mg，5—12歲，每日口服100mg，如小兒每日達400mg高劑量時，可有惡心、嘔吐、一過性的低膽固醇血症狀和肝功能異常。
                         
　　6、氟康唑（Fluconazol）雙類抗真菌藥，作用機理和抗菌譜與酮康唑相似，體内抗真菌活性比酮康唑強，生物利用度高，口服吸收好，對念珠菌、隐球菌等有抑制作用，可在腦脊液中達到有效治療濃度＞3歲每日3—6mg/kg，一次口服或靜滴，副作用有胃腸反應，皮疹、偶緻肝功能異常。