特發性肺纖維化診斷的新進展

　　特發性肺纖維化(ipf)爲臨床上獨特的疾病，主要表現爲進行性呼吸困難伴刺激性幹咳，胸部 x線片示雙中下肺野網狀陰影，肺功能爲限制性通氣障礙，緻病原因不明，病情持續進展，最終因呼吸衰竭而死亡。本病爲一種獨立的、高度緻死性疾病，其預後與肺癌相同，有待于深入研究以揭示其緻病病因和發病機制[1]。

　　一、對ipf認識的進展

　　1935年hamman 和 rich首先報告 4例嚴重呼吸困難、紫绀的患者，均在半年内死亡，1949年發表了4例病例的肺部病理改變，并命名爲急性彌漫性肺間質纖維化。1975 年liebow根據病理形态學特點提出了脫屑性間質性肺炎(dip)、普通性間質性肺炎(uip)等的組織病理學特點，将ipf分爲5類[2]：uip、 dip、細支氣管炎伴間質性肺炎[閉塞性細支氣管炎伴間質性肺炎(bip) 或閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎 (boop)]、淋巴細胞樣間質性肺炎(lip) 和巨細胞間質性肺炎。後人又結合臨床表現認爲dip和uip可能是ipf病程中的不同階段，即dip爲早期肺泡炎階段，uip則爲肺泡間隔及間質纖維增生階段。也有人則認爲，根據浸潤細胞種類和組織病理學改變ifp應分爲以dip或以uip爲主的不同類型，因二者對治療反應和預後上有些區别，1998 年 katzenstein 又提出了 ipf 的新分類，分爲4類：uip、dip、急性間質性肺炎(aip)、非特異性間質性肺炎(nsip)。此種包括經典的 uip 和dip 以及既往常提及的 aip (或 hamman-rich 綜合征)，增加了新近提出的 nsip。現把1998 年提出的 ipf分類中uip、nsip、dip 和 aip 的病理特征總結如下[2，3]，見表1。

　　最近美國胸科學會(ats)和歐洲呼吸學會(ers)對ipf的診斷等提出了嶄新的國際共識:

　　1.uip是與ipf相一緻的組織病理類型，而dip、呼吸性細支氣管伴間質性肺病(rbild)、nsip、lip、aip和特發性閉塞性細支氣管炎伴間質性肺炎(特發性boop)爲不同的疾病，并且應該從ipf 中排除。

　　2. ipf應有其特定的臨床診斷标準，并應與其他彌漫性肺實質疾病相鑒别。

　　3. 對疑有ipf的患者，如在臨床、生理或放射學上并無ipf典型表現、且無外科手術反指征者，應作外科手術肺活檢檢查。組織病理學檢查的主要目的是将uip和其他對合宜治療有較好反應的nsip的組織類型相鑒别等[1]。

　　二、ipf 的定義和診斷标準

　　ipf定義爲局限于肺部的一種慢性纖維間質性肺炎的特殊類型，外科手術活檢檢查(經胸腔鏡或開胸手術)呈現有uip的組織學改變。ipf病因不明，如包括以下方面可明确診斷ipf：

　　1.除外其他已知病因的間質性肺疾病，例如藥物毒副作用、環境因素和膠原血管疾病等所緻的間質性肺疾病。

　　2.肺功能異常包括：限制性通氣功能障礙(肺活量下降伴有1秒鍾用力呼氣容積/用力肺活量比例的增加)和(或)伴有靜息狀态或運動時的氣體交換功能受損(肺泡氣-動脈血氧分壓差增加)，或肺一氧化碳彌散功能(dlco)下降等。

　　3.常規胸部x線片或胸部高分辨率ct (hrct)異常：胸部x線片的典型表現爲周圍肺區的網狀陰影，主要發生在肺基底部。這些網狀陰影通常爲雙側、不對稱并常伴有肺容積的降低。胸部hrct主要表現爲斑片狀陰影，伴有不同程度的磨玻璃樣陰影，其範圍較爲局限。在較爲嚴重的病變區域常可見牽拉性的支氣管擴張和(或)胸膜下蜂窩肺形成。

　　在尚未作外科肺活檢時，ipf診斷仍不明确。但如符合下列全部主要診斷标準，以及4項次要标準中的3項，ipf臨床診斷的正确性明顯增加[1]。

　　主要診斷标準：(1)除外已知間質性肺病(ild) 的病因，如某些藥物的毒性作用、環境污染和結締組織疾病所緻的ild。(2)異常的肺功能改變：限制性通氣功能障礙和(或)氣體交換障礙。(3)雙側肺底部網狀陰影，在hrct上伴少許磨玻璃樣改變。(4)經支氣管鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗(bal)無其他疾病的證據。

　　次要診斷标準：(1)年齡大于50歲。(2)隐匿起病、不能解釋的運動後呼吸困難。(3)疾病持續時間>3個月。(4)雙側肺底部可聞及吸氣性爆裂音(幹性或velcro音)。

　　ats和ers在共識中強調了外科手術肺活檢在診斷ipf中的重要性，認爲外科手術肺活檢(開胸肺活檢或電視胸腔鏡肺活檢)可提供最佳的肺組織标本。外科手術肺活檢能識别較易治療的ild類型并判斷其療效。當然應用外科手術肺活檢時應仔細權衡潛在危險性和獲得正确診斷之間的關系。如患者年齡 > 75歲、極度肥胖、伴有心髒病和肺功能嚴重損害等，手術并發症可能增加。但電視胸腔鏡肺活檢并發症相對較少，可選用。

　　經支氣管鏡肺活檢(tblb)有助于診斷某些類似 ipf 的疾病，但 tblb 不能對 uip 作出肯定診斷，因爲 tblb 所取得的肺組織标本太小(2～5 mm)不足以評估肺組織纖維化和炎症的程度。當然 tblb 可結合應用特殊的組織病理技術或染色來診斷其他疾病，如惡性疾病、感染、結節病、過敏性肺泡炎、boop、嗜酸性肺炎或肺組織細胞 x 病等。

　　三、ipf 的臨床特征和鑒别診斷

　　根據ats和ers的共識，uip的臨床特征和預後與其他ild有顯著的差異，治療上也有差别，故臨床上鑒别 ipf，尤其将 uip 從nsip 和dip 等中區分開十分必要(表2)。

                                                                             表2　uip、nsip、dip及aip的臨床特征

臨床特征 uip nsip dip aip
平均年齡(歲) 57 49 42 49
兒童中發生率 無 偶爾有 罕見 罕見
疾病發展 隐匿 亞急性，隐匿 隐匿 急性
病死率（%） 68 11 27 62
平均生存時間 5～6年 17個月 12年 1～2月
對皮質激素反應 差 好 好 差
完全康複的可能性 無 有 有 有

　　uip符合ipf的一般臨床表現，ipf 應特指 uip 病例。uip多發生于中年人群，發病年齡爲50～70歲，**比例1∶2。患者通常已有1～3年病史。臨床表現有幹咳、呼吸困難等，全身症狀有發熱、不适、關節症狀和體重下降等。肺部可聞及細小爆裂音(velcro), 杵狀指很常見。血沉可增加，抗核抗體和類風濕因子陽性。胸部影像學表現有肺容積縮小、線狀和網狀陰影、磨玻璃樣改變及不同程度的蜂窩樣變。病程呈慢性進行性發展，隻有10%～15% 的病人對皮質激素治療有反應， uip在慢性間質性肺炎中預後最差，大部分 uip病例爲緻死性的，病死率達65%～75%。

　　uip 是診斷 ipf 實質性的異常病理學根據。低倍鏡下主要組織病理學特征爲不均勻、分布多變的間質炎症、纖維化及蜂窩樣改變，與正常肺組織之間呈交替分布。這些組織病理改變主要累及周圍胸膜下肺實質。間質炎症通常爲斑片狀，由淋巴細胞和漿細胞造成的肺泡間隔浸潤所組成，并伴有 ? 型肺泡細胞的增生。纖維帶主要由稠密的膠原所組成，伴有散在的增殖型纖維母細胞集合竈(成纖維細胞竈)。蜂窩樣改變的區域是由囊性纖維氣腔所組成，常爲支氣管内皮細胞所劃線分離并充滿了黏蛋白。在纖維化和蜂窩樣改變區域内可見平滑肌增生，疾病加重期肺組織活檢可顯示 uip 和彌漫性肺泡損傷的混合性改變[2-4]。

　　在uip 的鑒别診斷中應包括以下幾種疾病：

　　1. dip：dip 相對少見, 主要見于 40～50 歲的吸煙者。大多數患者表現爲呼吸困難和咳嗽，呈亞急性發病(數周到數月)。 胸部 x 線片與 ipf 相比并不十分嚴重，20% 的患者胸片可正常。胸部 hrct 表現爲彌漫性、磨玻璃樣陰影，主要見于中、下肺野。肺功能爲限制性通氣功能障礙，伴有 dlco 下降和低氧血症。預後比 ipf 爲佳，60%以上的病人對糖皮質激素治療有反應。dip的5年病死率隻有5%。

　　肺活檢可發現均勻、彌漫性的肺泡腔内巨噬細胞聚集。呼吸性細支氣管周圍巨噬細胞聚集尤爲顯著，并可彌漫到整個肺實質。肺泡腔内的巨噬細胞過去被誤認爲是從肺泡壁脫落的上皮細胞，故稱之爲脫屑性，但實爲錯誤的名稱。除有輕到中等程度的肺泡壁增厚外，幾乎不存在纖維化。與 uip 不同， dip 沒有疤痕樣的纖維化所緻的肺結構重組。肺泡結構通常無明顯破壞，蜂窩樣改變極少見，成纖維細胞竈缺如或不明顯。間質炎症在範圍和嚴重程度上都較輕，主要由淋巴細胞和少許漿細胞所組成。

　　2.rbild：與 dip 相似，rbild多見有吸煙史的患者。臨床表現類似于 ild 患者：咳嗽、運動後呼吸困難，肺部有爆裂音(crackles)。胸部影像學可見彌漫性、細網狀或間質性陰影，肺容積通常正常。hrct 能顯示模糊陰影。肺功能爲阻塞性、限制性通氣功能障礙的混合類型。殘氣量可能增加，有輕度的低氧血症。rbild 類似dip，臨床預後較好。

　　開胸肺活檢可發現呼吸性細支氣管内有色素沉着的巨噬細胞。低倍鏡下病變呈斑片狀，以細支氣管爲中心分布。呼吸性細支氣管、肺泡管和周圍支氣管肺泡腔内含有成束的棕灰色巨噬細胞，伴有黏膜下和周圍支氣管的淋巴細胞和組織細胞浸潤。也可見周圍支氣管纖維化并可延伸至鄰近的肺泡間隔，由增生的?型細胞和立方型的支氣管類型的内皮細胞所分開。綜合rbild的特征：肺泡間隔增厚、内皮細胞增生和色素沉着的腔内巨噬細胞等。

　　3.nsip: nsip爲新近提出的概念，nsip發病以中老年爲主，平均年齡49歲。起病相對呈亞急性，從出現症狀到診斷很少超過1年。nsip的臨床表現除咳嗽、呼吸困難和雙下肺聞及爆裂音外，22%～33%的患者有發熱，杵狀指很少見，這與uip不同。部分nsip患者伴有可能與病因相關的因素如結締組織病、有機灰塵吸入、藥物誘發的ild或慢性過敏性肺泡炎以及過去有急性肺損傷史。在合并結締組織病的病例中，肺部表現可先于其他系統的表現。主要影像學表現爲肺下野的網狀陰影，也可見雙肺的斑片陰影。hrct顯示有雙肺對稱性、磨玻璃樣陰影或雙肺肺泡腔内實變陰影。nsip對糖皮質激素的反應良好，絕大部分患者的臨床症狀能改善甚至完全緩解。5年内病死率爲15%～20%。

　　nsip的主要病理特征爲均一的炎症或纖維化病變，這與其他間質性肺炎形成顯著的不同之處。肺泡間隔内由淋巴細胞和漿細胞混合構成的慢性炎症細胞浸潤爲nsip的特征。由于正常肺組織介入，病變過程可呈不協調的表現，均勻的改變可能爲短暫的。在不同病例之間，纖維化程度可能有很大差異，根據炎症與纖維化比例可分爲三組。第一組爲隻有細胞性炎症而幾乎無纖維化者，約占nsip 的一半;肺泡間隔内有明顯的慢性炎症細胞浸潤。浸潤的細胞以淋巴細胞和漿細胞爲主，肺泡結構變形不明顯。第二組爲炎症與纖維化并存者，約占40%。可見到膠原束和淋巴細胞以及漿細胞互相混雜，偶有成纖維細胞竈但爲數甚少，各視野病變較均勻，也無蜂窩樣變那樣的明顯的結構重建。第三組爲以緻密的間質膠原沉積爲主而缺乏炎症及活動性纖維化表現者，約占10%;病變爲陳舊的瘢痕組織而無疾病活動的表現，罕見蜂窩肺形成[1，3，5]。

　　4. aip：aip是罕見的暴發性肺損傷，呈急性發作(數日至數周内)，常發生于原先體健者。表現爲發熱、咳嗽和氣短。常規實驗室檢查無特異性。胸部影像學示彌漫性、雙側肺泡腔内陰影。ct可發現雙側斑片狀、對稱性磨玻璃樣改變，有雙側肺泡腔内實變影，主要病變主要分布于胸膜下。這與急性呼吸窘迫綜合征(ards)相似。大部分患者有中到嚴重程度的低氧血症，易發生呼吸衰竭。aip的病死率相當高(>60%)，多數死于6個月内。治療主要是支持療法。

　　aip的診斷需要有特發性ards的臨床表現和經病理證實的機化性彌漫性肺泡損傷(dad)。aip的組織病理學特征與dad的滲出、增殖期和(或)纖維化期的病理改變相同，典型表現爲彌漫性改變，但在不同組織區域内所産生的病變程度和範圍有所不同。aip的病理改變可分爲急性期(滲出期)和機化期(增殖期)。滲出期有水腫、透明膜形成和間質急性炎症等改變。有肺泡上皮及上皮基底膜的損傷、炎症細胞進入肺泡腔，在受傷的肺泡壁上可見 ? 型肺泡上皮細胞再生并代替 ? 型肺泡上皮，可見由脫落的上皮細胞和纖維蛋白所構成的透明膜充填在肺泡腔内。随着肺損傷加劇，? 型肺泡上皮細胞增生逐漸突出。肺泡細胞可能有細胞學上的非典型變化。增殖期主要表現爲肺泡間隔有松散的機化性纖維，但也可見于肺泡腔，并有顯著的肺泡壁增厚，這些改變在1/3以上的病例中可成爲主要特征。還可見到急性肺損傷的其他表現如小動脈血栓形成和鱗狀上皮化生等。如果患者存活，肺髒可能恢複正常，也可能進展到晚期蜂窩纖維化階段[1，6]。

　　5. 特發性boop：爲一種病因不明的臨床綜合征，常發生于50～60歲患者，**發病率相等。幾乎有3/4的患者在不到2個月的時間出現症狀，表現爲流感樣症狀，咳嗽、發熱、不适、疲乏和體重下降。肺部可聞及吸氣相的爆裂音。實驗室檢查無特異性，肺功能爲限制性通氣功能障礙。靜息和運動時的動脈血低氧血症常見。影像學表現爲特征性的雙側彌漫性肺泡影，伴有正常的肺容積。肺泡陰影呈周圍分布，如同慢性嗜酸性肺炎。單側肺泡陰影相當罕見。複發性和遊走性肺部陰影常見。不規則線狀影或間質結節浸潤影或蜂窩肺的表現罕見。hrct可顯示肺部斑片狀肺泡腔内實變、磨玻璃樣陰影，小結節陰影、支氣管壁增厚或擴張。這些斑片狀陰影主要分布于肺周圍部分，尤其多見于肺下野。

　　特發性boop的主要組織病理損傷包括小氣道内和肺泡管内顯著的肉芽組織增殖(增殖型細支氣管炎)，伴随有周圍肺泡内的慢性炎症。支氣管病變繼發于腔内肉芽組織閉塞，常伴有肺泡管和肺泡腔内閉塞，嚴重纖維化病變，如蜂窩肺不常見，巨細胞罕見或缺如，無肉芽腫或血管炎表現。2/3患者對糖皮質激素反應較好[7，8]。

　　總之，目前對 ipf的定義和診斷雖然已有了國際共識，但是目前治療方法尚不能改善ipf患者的生活質量和延長存活時間[9]。ipf的治療仍然困難重重，對ipf 需進一步深入研究。