發現脂肪肝與糖尿病的分子靶标

　　《肝髒學》（Hepatology）雜志近期在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所研究員劉勇研究組的最新研究結果：發現肝髒中的ATP檸檬酸裂合酶（ACL）是防治脂肪肝與糖尿病的潛在分子靶标。

　　專家介紹，由于營養過剩、肝髒中長期過量儲存脂肪所導緻的非酒精性脂肪肝（NAFLD），不僅與胰島素抵抗和2型糖尿病密切相關，而且在特定病理狀況下會演變爲脂肪性肝炎甚至肝纖維化、肝硬化。由于非酒精性脂肪肝發生的分子基礎及其與糖尿病的關聯尚不清楚，目前缺乏有效的藥物靶标和臨床幹預手段用于防治相關病變。

　　肝髒的脂肪合成（Lipogenesis）是機體進行能量轉換的重要代謝通路。目前尚不完全清楚脂肪合成通路的失控是否與脂肪肝的發生發展、糖代謝的紊亂有密切聯系。劉勇指導博士研究生王瓊、蔣雷等，經過3年多的研究發現，肝髒脂肪合成通路上的ATP檸檬酸裂合酶，是介導瘦素（Leptin）調節糖脂代謝平衡的關鍵效應基因之一。ACL位于細胞質中，能将胞質内的檸檬酸催化轉變爲乙酰輔酶A，進而産生脂肪酸合成的前體分子——丙二酸單酰輔酶A；因此，ACL是連接細胞内葡萄糖分解代謝與脂肪酸合成通路的重要代謝酶。研究結果顯示，在瘦素受體缺失、伴随脂肪肝與糖尿病發生的db/db肥胖小鼠中，肝髒中的ACL表達水平異常升高；通過腺病毒介導的基因沉寂方法特異抑制肝髒中ACL的表達，能夠顯著阻遏肥胖小鼠中脂肪肝的發生。

　　“而在生理學機制上，抑制ACL能夠通過下調肝髒中過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）的表達，進而抑制脂肪酸合成通路上一系列關鍵酶的整體表達程序。”此外，抑制ACL，還能降低肝髒内糖異生通路關鍵基因的表達，同時改善肌肉組織對胰島素的敏感性，因而提升機體對葡萄糖的耐受能力，導緻血糖趨于正常。這些研究結果表明，ACL異常升高在糖脂代謝紊亂中扮演重要角色；ACL具有成爲防治脂肪肝與糖尿病的雙重分子靶标的巨大潛力。

　　該項工作得到科技部“973”計劃、國家自然科學基金委、上海市科委以及中科院等部門的支持。第一作者王瓊作爲優秀論文入選者曾在2008北京國際生理科學學術大會“青年生理學家專場”作報告。

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