拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化的研究進展

乙型肝炎肝硬化患者，特别是失代償性肝硬化患者中，乙型肝炎病毒（HBV）處于低水平複制，部分患者乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性，HBV DNA陰性。然而，仍有相當一部分患者持續處于高水平的HBV DNA複制，伴有明顯的肝細胞壞死和炎症。對這部分患者進行有效的抗病毒治療可以降低肝組織的炎症壞死，使病情得到一定的改善和延緩。幹擾素和拉米夫定是慢性乙型肝炎有效的治療藥物，因拉米夫定的耐受性優于幹擾素，且幹擾素有一定不良反應，免疫調節機制可能加重肝硬化患者的肝損傷，并可能出現緻命性的炎症活動，發生重型肝炎，所以拉米夫定是失代償乙型肝炎肝硬化目前重要的一線抗病毒藥物。但在拉米夫定治療中仍會發生YMDD的變異。本文介紹了拉米夫定在失代償性乙型肝炎肝硬化抗病毒治療中的适應證、療效以及YMDD變異情況。
1. 适應證：有活動性病毒複制，伴有明顯肝細胞壞死和炎症的失代償性乙型肝炎肝硬化可以采用拉米夫定治療。根據目前的臨床研究，選擇Child-Pugh評分≤6的患者可能獲益更多。
在需要住院才能有效緩解病情的患者中，一部分因爲各種因素不能進行肝移植，或者處于待肝期。這部分患者采用拉米夫定治療可能延長其待肝期，提高待肝期的生活質量，部分患者有可能因病情改善而暫時不需要肝移植。對于有肝移植條件的患者，應該在适當的時間啓動拉米夫定治療，以免過早應用導緻YMDD變異株的産生。由于肝硬化病情的特殊性，肝硬化患者肝髒儲備功能顯著下降，對病情活動的耐受性差，所以，肝硬化患者在拉米夫定治療前，應權衡利弊，慎重選擇治療對象和合适的治療時間，應告知患者做好長期治療的準備，不宜随意停藥。對于拉米夫定無反應的患者，肝移植可能是惟一改變預後的治療方法。
2. 療效與安全性：已有幾項開放的對照或非對照臨床研究表明，在HBV DNA、HBeAg陰轉和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）改善方面，肝硬化患者應用拉米夫定可以獲得與慢性乙型肝炎患者同樣的效果，并且是安全的[1-6]，顯著延緩疾病的進展，降低失代償和肝癌的發生[7]，但并不能完全替代肝移植。在反複發作肝性腦病的肝硬化患者中，應用拉米夫定可控制肝性腦病再發作[8]。
前瞻性、多中心非肝移植肝硬化患者的拉米夫定應用表明，治療6個月後，69%的患者HBV DNA陰轉（bDNA方法），90%的患者ALT改善，55%的患者ALT正常。治療中，總膽紅素和白蛋白顯著改善。平均Child-Pugh評分由10分降至8分[1]。
加拿大一組35例失代償性乙型肝炎肝硬化患者以拉米夫定治療，治療前所有患者的HBV DNA陽性，10例患者爲Child-Pugh B級，25例C級，在開始治療的6個月内，7例患者進行了肝移植，5例死亡，其他23例患者接受拉米夫定治療至少6個月。23例患者都獲得肝功能的改善，特别是Child-Pugh評分的降低[3]。
美國一組對照研究顯示[4]，23例嚴重失代償性乙型肝炎肝硬化患者經拉米夫定治療後，有14例（60.9%）出現肝功能的明顯改善，在年齡、性别、Child-Pugh評分方面與對照組比較無一例改善。治療組和對照組分别有34.8%和73.9%的患者在1～32個月（平均3.5個月）和1～14個月（平均3個月）後進行肝移植。排除肝移植因素，治療組無患者死亡，而對照組有6例死亡。治療組發展到肝移植或死亡的時間明顯長于對照組。該小組的另一項非對照研究選擇13例患者[5]，2例患者分别在拉米夫定治療4周和6周後接受肝移植。其他11例患者随訪了3～39個月（平均17.5個月），其中10例患者HBV DNA始終陰性。
印度的一個研究組發現，18例失代償性乙型肝炎肝硬化患者接受至少9個月的拉米夫定治療（平均17.9個月），HBeAg陽性者中有3例患者出現HBeAg的血清轉換（30%），ALT、天冬氨酸氨基轉移酶和Child-Pugh評分均顯著改善。治療8周後所有患者的HBV DNA陰轉[6]。
3. 失代償性肝硬化患者拉米夫定治療中YMDD變異及對病情的影響：拉米夫定治療慢性乙型肝炎的主要問題是HBV聚合酶基因區YMDD的變異。一般慢性乙型肝炎患者在拉米夫定治療後1年、2年和3年的YMDD變異率分别爲17.0%、39.0%和57.0%。在失代償性乙型肝炎肝硬化患者中的變異率爲7.0%～27.2%[3-6, 9，10]。表1總結了已報道的拉米夫定治療失代償性乙型肝炎肝硬化患者YMDD變異率。
表1  拉米夫定治療失代償性乙型肝炎肝硬化中
YMDD變異率
研究者 病例數 随訪期 YMDD
（月，中位數） 變異率（%）
Villeneuve等[3]  35 19 13.0
Yao等[4]  23 13 8.7
Yao等[5]  13 15 7.0
Kapoor等[6]  18 18 17.0
Perrillo等[9]  30 26 20.0
Perrillo等[9]  47 38 21.0
Fontana等[10] 162 10 11.0
Fontana等[11]  81 21 27.2
可見，拉米夫定治療失代償性乙型肝炎肝硬化患者中YMDD變異發生率低于一般慢性乙型肝炎治療中YMDD變異率，在肝移植的肝硬化患者中，移植前HBV DNA陽性者在移植後易出現YMDD變異[12]。出現YMDD變異後，部分患者肝功能相對穩定[3, 5]，部分患者出現病毒和血清ALT[11]的反跳，個别患者出現重型化[11]。對已發生YMDD變異的肝硬化患者随訪2～34個月（平均13個月）發現，患者病情進展表現爲持續HBV DNA陽性和ALT異常、間隙HBV DNA陽性、ALT異常和HBV DNA間隙陽性轉爲持續陽性三種模式。治療前Child-Pugh B、C級的肝硬化患者易出現再次失代償，而治療前處于代償期的患者往往不出現失代償。提示，乙型肝炎肝硬化患者應用拉米夫定出現YMDD變異後的臨床結果與拉米夫定治療前肝髒疾病嚴重程度有關[13]。
4. 乙型肝炎肝硬化患者YMDD變異後的抗病毒治療：阿德福韋已經用于YMDD變異的失代償性乙型肝炎肝硬化患者[14]，大部分患者血清HBV DNA水平下降3～4個對數單位，肝功能穩定或改善。但有28%的患者在治療48周時血清肌酐超過正常，因爲該研究沒有設對照組，而代償性肝病的研究中未發現10mg/d會出現腎毒性，所以，難以判斷該腎髒毒副作用是與阿德福韋有關還是與肝髒疾病基礎有關。在明确之前，阿德福韋不宜作爲失代償性乙型肝炎肝硬化的一線治療藥物。若在YMDD變異後出現肝髒疾病的惡化，應該啓用阿德福韋。關于代償性乙型肝炎YMDD變異後治療研究表明[15]，阿德福韋的抗病毒有效率與阿德福韋、拉米夫定聯合用藥相似。提示，一旦發生YMDD變異，可以停用拉米夫定而改用阿德福韋。