丙型肝炎防治

　　丙型肝炎是一種主要經血液傳播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導緻肝髒慢性炎症壞死和纖維化，部分患者可發展爲肝硬化甚至肝細胞癌（HCC），對患者的健康和生命危害極大，已成爲嚴重的社會和公共衛生問題。在衛生部和中華醫學會有關領導的支持下，中華醫學會肝病學分會和傳染病與寄生蟲病學分會組織國内有關專家，按照循證醫學的原則，并參照國内外最新研究成果，制訂了我國丙型肝炎防治指南。必須指出，臨床醫學的精髓在于根據患者的具體情況及現有的醫療資源，采取最合理的診療措施。因此，不應将本指南看作爲一成不變的金科玉律。現代醫學的發展日新月異，新理論、新觀點、新的診斷技術和新的防治方法會不斷出現，本指南将根據最新的臨床醫學證據定期進行修改和更新。
　　
一、丙型肝炎的病原學
　　
（一）HCV特點

　　HCV屬于黃病毒科（flaviviridae），其基因組爲單股正鏈RNA，易變異，目前可分爲6個基因型及不同亞型，按照國際通行的方法，以阿拉伯數字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型 (如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。HCV感染宿主後，經一定時期，在感染者體内形成以一個優勢株爲主的相關突變株病毒群，稱爲準種（quasispecies）。
　　
（二）HCV基因組結構特點

　　HCV基因組含有一個開放讀碼框（ORF），編碼10餘種結構和非結構（NS）蛋白。NS3蛋白是一種多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依賴的RNA聚合酶，均爲HCV複制所必需，是抗病毒治療的重要靶位。
　　
（三）HCV滅活方法

　　HCV對一般化學消毒劑敏感；100℃ 5min或60℃ 10h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒。
　　
二、丙型肝炎的流行病學

（一）世界丙型肝炎流行狀況

　　丙型肝炎呈全球性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約爲3%，估計約1.7億人感染HCV，每年新發丙型肝炎病例約3.5萬例。

（二）我國丙型肝炎流行狀況

　　全國血清流行病學調查資料顯示，我國一般人群抗-HCV陽性率爲3.2%。各地抗-HCV陽性率有一定差異，以長江爲界，北方（3.6%）高于南方（2.9%），西南、華東、華北、西北、中南和東北分别爲2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。抗-HCV陽性率随年齡增長而逐漸上升，由1歲組的2.0%至50～59歲組的3.9%。**間無明顯差異。HCV 1b和2a基因型在我國較爲常見，其中以1b型爲主；某些地區有1a、2b和3b型報道；6型主要見于香港和澳門地區，在南方邊境省份也可見此基因型。
　　
（三）丙型肝炎傳播途徑

　　1．HCV主要經血液傳播，主要有：(1)經輸血和血制品傳播。我國自1993年對獻血員篩查抗-HCV後，該途徑得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV檢測試劑的質量不穩定及少數感染者不産生抗-HCV，因此，無法完全篩除HCV RNA陽性者，大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV。(2)經破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式，在某些地區，因靜脈注射導緻HCV傳播占60%～90%。使用非一次性注射器和針頭、未經嚴格消毒的牙科器械、内鏡、侵襲性操作和針刺等也是經皮膚和黏膜傳播的重要途徑。一些可能導緻皮膚破損和血液暴露的傳統醫療方法也與HCV傳播有關；共用剃須刀、牙刷、文身和穿耳環孔等也是HCV潛在的經血傳播方式。

　　2．性傳播：與HCV感染者及有性亂行爲者感染HCV的危險性較高。同時伴有其他性傳播疾病者，特别是感染人類免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危險性更高。

　　3. 母嬰傳播：抗-HCV陽性母親将HCV傳播給新生兒的危險性爲2%，若母親在分娩時HCV RNA陽性，則傳播的危險性可高達4%～7%；合并HIV感染時，傳播的危險性增至20%。 HCV病毒高載量可能增加傳播的危險性。
部分HCV感染者的傳播途徑不明。接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。
　　
三、丙型肝炎的自然史

　　暴露于HCV後1～3周，在外周血可檢測到HCV RNA。但在急性HCV感染者出現臨床症狀時，僅50%～70%患者抗-HCV陽性，3個月後約90%患者抗-HCV陽轉。

　　感染HCV後，病毒血症持續6個月仍未清除者爲慢性感染，丙型肝炎慢性化率爲50%～85%。感染後20年，兒童和年輕女性肝硬化發生率爲2%～4%；中年因輸血感染者爲20%～30%；一般人群爲10%～15%。40歲以下人群及女性感染HCV後自發清除病毒率較高；感染HCV時年齡在40歲以上、男性及合并感染HIV并導緻免疫功能低下者可促進疾病的進展。合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、嗜酒（50g/d以上）、非酒精性脂肪肝（NASH）、肝髒高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒物和環境污染所緻的有毒物質等也可促進疾病進展。

　　HCV相關的HCC發生率在感染30年後爲1%～3%，主要見于肝硬化和進展性肝纖維化患者，一旦發展成爲肝硬化，HCC的年發生率爲1%～7%。上述促進丙型肝炎進展的因素以及糖尿病等均可促進HCC的發生。輸血後丙型肝炎患者的HCC發生率相對較高。發生肝硬化和HCC患者的生活質量均有所下降。

　　肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代償期肝硬化最爲主要。有報道，一旦發生肝硬化，10年生存率約爲80%，如出現失代償，10年的生存率僅爲25%。幹擾素(IFN)α治療後完全應答者(包括完全應答後複發者)的HCC發生率較低，但無應答者的HCC發生率較高。
　　
四、HCV傳播的預防
　　
（一）丙型肝炎疫苗預防

　　目前尚無有效疫苗可預防丙型肝炎。
　　
（二）嚴格篩選獻血員

　　嚴格執行《中華人民共和國獻血法》，推行無償獻血。通過檢測血清抗-HCV、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)嚴格篩選獻血員。應發展HCV抗原的檢測方法，提高對窗口期感染者的檢出率。
　　
（三）經皮膚和黏膜途徑傳播的預防

　　推行安全注射。對牙科器械、内鏡等醫療器具應嚴格消毒。醫務人員接觸患者血液及體液時應戴手套。對靜脈進行心理咨詢和安全教育，勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等，理發用具、穿刺和文身等用具應嚴格消毒。
　　
（四）性傳播的預防

　　對有性亂史者應定期檢查，加強管理。建議HCV感染者在時使用安全套。對青少年應進行正确的性教育。
　　
（五）母嬰傳播的預防

　　對HCV RNA陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機會。
　　
五、丙型肝炎的臨床診斷

（一）急性丙型肝炎的診斷

　　1．流行病學史：有輸血史、應用血液制品史或明确的HCV暴露史。輸血後急性丙型肝炎的潛伏期爲2～16周（平均7周），散發性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究。

　　2．臨床表現：全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現脾腫大，少數患者可出現黃疸。部分患者無明顯症狀，表現爲隐匿性感染。

　　3．實驗室檢查：ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA陽性。HCV RNA常在ALT恢複正常前轉陰，但也有ALT恢複正常而HCV RNA持續陽性者。
　　有上述1 2 3或2 3者可診斷。
　　
（二）慢性丙型肝炎的診斷

　　1．診斷依據：HCV感染超過6個月，或發病日期不明、無肝炎史，但肝髒組織病理學檢查符合慢性肝炎，或根據症狀、體征、實驗室及影像學檢查結果綜合分析，亦可診斷。

　　2．病變程度判定：病變程度判斷可參考中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》（2000年，西安）中關于肝髒炎症和纖維化分級、分期的診斷标準。HCV單獨感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HBV、HIV等病毒感染、過量飲酒或應用肝毒物時，可發展爲重型肝炎。HCV感染所緻重型肝炎的臨床表現與其他嗜肝病毒所緻重型肝炎基本相同，可表現爲急性、亞急性和慢性經過。

　　3．慢性丙型肝炎肝外表現：肝外臨床表現或綜合征可能是機體異常免疫反應所緻，包括類風濕性關節炎、眼口幹燥綜合征（sj謌ren syndrome）、扁平苔藓、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血症、B細胞淋巴瘤和遲發性皮膚卟啉症等。

　　4．肝硬化與HCC：慢性HCV感染的最嚴重結果是進行性肝纖維化所緻的肝硬化和HCC。

　　5．混合感染：HCV與其他病毒的重疊、合并感染統稱爲混合感染。我國HCV與HBV或HIV混合感染較爲多見。

　　6．肝髒移植後HCV感染的複發：丙型肝炎常在肝移植後複發，且其病程的進展速度明顯快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝髒發生肝硬化，出現并發症的危險性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植後丙型肝炎複發與移植時HCV RNA水平及移植後免疫抑制程度有關。
　　
六、丙型肝炎的實驗室診斷
　　
（一）血清生化學檢測

　　ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平變化可反映肝細胞損害程度，但ALT、AST水平與HCV感染引起的肝組織炎症分度和病情的嚴重程度不一定平行；急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般較低，但也有較高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活動度和膽堿酯酶活性降低較少，但在病程較長的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎時可明顯降低，其降低程度與疾病的嚴重程度成正比。

　　慢性丙型肝炎患者中，約30%ALT水平正常，約40%ALT水平低于2倍正常值上限。雖然大多數此類患者隻有輕度肝損傷，但有部分患者可發展爲肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治療中出現應答的重要指标之一。凝血酶原時間可作爲慢性丙型肝炎患者病情進展的監測指标，但迄今尚無一個或一組血清學标志可對肝纖維化進行準确分期。
　　
（二）抗-HCV檢測

　　抗-HCV酶免疫法（EIA）适用于高危人群篩查，也可用于HCV感染者的初篩。但抗-HCV陰轉與否不能作爲抗病毒療效的考核指标。用第三代EIA法檢測丙型肝炎患者，其敏感度和特異度可達99%，因此，不需要用重組免疫印迹法（RIBA）驗證。但一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出現抗-HCV假陽性，因此，HCV RNA檢測有助于确診這些患者是否合并感染HCV。
　　
（三）HCV RNA檢測

　　在HCV急性感染期，在血漿或血清中的病毒基因組水平可達到105～107拷貝/ml。在HCV慢性感染者中，HCV RNA水平在不同個體之間存在很大差異，變化範圍在5×104～5×106拷貝/ml之間，但同一名患者的血液中HCV RNA水平相對穩定。

　　1. HCV RNA定性檢測：對抗-HCV陽性的HCV持續感染者，需要通過HCV RNA定性試驗确證。HCV RNA定性檢測的特異度在98%以上，隻要一次病毒定性檢測爲陽性，即可确證HCV感染，但一次檢測陰性并不能完全排除HCV感染，應重複檢查。

　　2. HCV RNA定量檢測：定量聚合酶鏈反應（qPCR）、分枝DNA（bDNA）、實時熒光定量PCR法均可檢測HCV RNA病毒載量。國外HCV RNA定量檢測試劑盒有PCR擴增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等，但bDNA的Versant HCV RNA 2.0和3.0定量分析法應用較爲廣泛。國内的實時熒光定量PCR法已獲得國家食品藥品監督管理局（SFDA）的正式批準。不同HCV RNA定量檢測法可用拷貝/ml和IU/ml兩種表示方法，兩者之間進行換算時，應采用不同檢測方法的換算公式，如羅氏公司Cobas V2.0的IU/ml與美國國立遺傳學研究所的SuperQuant拷貝數/ml換算公式是：IU/ml＝0.854×拷貝數/ml 0.538。

　　HCV病毒載量的高低與疾病的嚴重程度和疾病的進展并無絕對相關性，但可作爲抗病毒療效評估的觀察指标。在HCV RNA檢測中，應注意可能存在假陽性和假陰性結果。
　　
（四）HCV基因分型

　　HCV RNA基因分型方法較多，國内外在抗病毒療效考核研究中，應用Simmonds等1～6型分型法最爲廣泛。HCV RNA基因分型結果有助于判定治療的難易程度及制定抗病毒治療的個體化方案。
　　
七、丙型肝炎的病理學診斷

　　病理組織學檢查對丙型肝炎的診斷、衡量炎症和纖維化程度、評估藥物療效以及預後判斷等方面至關重要。急性丙型肝炎可有與甲型和乙型肝炎相似的小葉内炎症及彙管區各種病變。但也可觀察到其他的一些組織學特征，如：（1)單核細胞增多症樣病變，即單個核細胞浸潤于肝窦中，形成串珠狀；（2)肝細胞大泡性脂肪變性；（3)膽管損傷伴彙管區大量淋巴細胞浸潤，甚至有淋巴濾泡形成。膽管細胞損毀，小葉間膽管數量減少，類似于自身免疫性肝炎；（4)常見界面性炎症。

　　慢性丙型肝炎肝組織中常可觀察到彙管區淋巴濾泡形成、膽管損傷、小葉内肝細胞脂肪變性、小葉内庫普弗細胞或淋巴細胞聚集，這些較爲特征性的組織學表現，對于慢性丙型肝炎的診斷有一定的參考價值。

　　肝組織炎症程度的分級、纖維化程度的分期診斷可參照《病毒性肝炎防治方案》中病理學診斷标準。對于科研或評估治療藥物的療效，可根據不同需求，選用國内外各種半定量計分方法。
　　
八、抗病毒治療目的和藥物
　　
（一）抗病毒治療的目的

　　抗病毒治療的目的是清除或持續抑制體内的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止進展爲肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活質量。
　　
（二）抗病毒治療的有效藥物

　　IFNα是抗-HCV的有效藥物，包括普通IFNα、複合IFN和聚乙二醇（PEG）化幹擾素α（PEG-IFNα）。後者是在IFNα分子上交聯無活性、無毒性的PEG分子，延緩IFNα注射後的吸收和體内清除過程，其半衰期較長，每周1次給藥即可維持有效血藥濃度。複合IFN 9μg相當于普通IFNα 3MU。PEG-IFNα與利巴韋林聯合應用是目前最有效的抗病毒治療方案，其次是普通IFNα或複合IFN與利巴韋林聯合療法，均優于單用IFNα。國外最新臨床試驗結果顯示，PEG-IFNα-2a (180μg) 或PEG-IFNα-2b (1.5μg/kg) 每周1次皮射聯合利巴韋林口服治療48周的療效相似，持續病毒學應答（SVR）率可達54%～56%；普通IFNα（3MU）肌肉注射每周3次聯合利巴韋林治療48周的SVR率稍低，爲44%～47%；單用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治療48周的SVR率分别僅爲25%～39%和12%～19%。我國的臨床試驗結果表明，PEG-IFNα-2a (180μg) 24周單藥治療慢性丙型肝炎的總SVR率爲41.5%，其中基因1型患者爲35.4%，非1型患者爲66.7%。因此，如無利巴韋林的禁忌證，均應采用聯合療法。
　　
九、抗病毒治療的适應證

　　隻有确診爲血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。
　　
（一）一般丙型肝炎患者的治療

　　1. 急性丙型肝炎：IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如檢測到HCV RNA陽性，即應開始抗病毒治療。目前對急性丙型肝炎治療尚無統一方案，建議給予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮射，療程爲24周，應同時服用利巴韋林800～1000mg/d。

　　2. 慢性丙型肝炎：(1)ALT或AST持續或反複升高，或肝組織學有明顯炎症壞死（G≥2）或中度以上纖維化（S≥2）者，易進展爲肝硬化，應給予積極治療。(2)ALT持續正常者大多數肝髒病變較輕，應根據肝活檢病理學結果決定是否治療。對已有明顯纖維化（S2、S3）者，無論炎症壞死程度如何，均應給予抗病毒治療；對輕微炎症壞死且無明顯纖維化（S0、S1）者，可暫不治療，但每隔3～6個月應檢測肝功能。(3)ALT水平并不是預測患者對IFNα應答的重要指标。既往曾報道，用普通IFNα治療ALT正常的丙型肝炎患者無明顯效果，因而不主張應用IFNα治療。但最近有研究發現，用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯合治療ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒學應答率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，對于ALT正常或輕度升高的丙型肝炎患者，隻要HCV RNA陽性，也可進行治療，但尚需積累更多病例作進一步研究。

　　3. 丙型肝炎肝硬化：(1)代償期肝硬化（Child-Pugh A級）患者，盡管對治療的耐受性和效果有所降低，但爲使病情穩定、延緩或阻止肝功能衰竭和HCC等并發症的發生，建議在嚴密觀察下給予抗病毒治療。(2)失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFNα治療的不良反應，有條件者應行肝髒移植術。

　　4. 肝移植後丙型肝炎複發：HCV相關的肝硬化或HCC患者經肝移植後，HCV感染複發率很高。IFNα治療對此類患者有一定效果，但有促進對移植肝排斥反應的可能，可在有經驗的專科醫生指導和嚴密觀察下進行抗病毒治療。
　　
（二）特殊丙型肝炎患者的治療

　　1. 兒童和老年人：有關兒童慢性丙型肝炎的治療經驗尚不充分。初步臨床研究結果顯示，IFNα單一治療的SVR率似高于，對藥物的耐受性也較好。65歲或70歲以上的老年患者原則上也應進行抗病毒治療，但一般對治療的耐受性較差。因此，應根據患者的年齡、對藥物的耐受性、并發症（如高血壓、冠心病等）及患者的意願等因素全面衡量，以決定是否給予抗病毒治療。

　　2. 酗酒及：慢性酒精中毒及吸毒可能促進HCV複制，加劇肝損害，從而加速發展爲肝硬化甚至HCC的進程。由于酗酒及吸毒患者對于抗病毒治療的依從性、耐受性和SVR率均較低，因此，治療丙型肝炎必須同時戒酒及戒毒。

　　3. 合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染會加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的進展。對于HCV RNA陽性/HBV DNA陰性者，先給予抗-HCV治療；對于兩種病毒均呈活動性複制者，建議首先以IFNα加利巴韋林清除HCV，對于治療後HBV DNA仍持續陽性者可再給予抗-HBV治療。對此類患者的治療尚需進行深入研究，以确定最佳治療方案。

　　合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的進展，抗-HCV治療主要取決于患者的CD4 細胞計數和肝組織的纖維化分期。免疫功能正常、尚無即刻進行高活性抗逆轉錄病毒治療（HAART）指征者，應首先治療HCV感染；正在接受HAART治療、肝纖維化呈S2或S3的患者，需同時給予抗-HCV治療；但要特别注意觀察利巴韋林與抗-HIV核苷類似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。對于嚴重免疫抑制者（CD4 陽性淋巴細胞lt;2×108/L），應首先給予抗-HIV治療，待免疫功能重建後，再考慮抗-HCV治療。

　　4. 慢性腎功能衰竭：對于慢性丙型肝炎伴有腎功能衰竭且未接受透析者，不應進行抗病毒治療。已接受透析且組織病理學上尚無肝硬化的患者（特别是準備行腎移植的患者），可單用IFNα治療（應注意在透析後給藥）。由于腎功能不全的患者可發生嚴重溶血，因此，一般不應用利巴韋林聯合治療。