原發性硬化性膽管炎的病因

　　1、感染因素　PSC 病因至今未明,感染因素是較早觀點之一。見于PSC 常伴發炎性腸病(infiamma-(tory bowel disease,IBD),一般報道在70%左右,其中以潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)最多見,克隆氏病較少,認爲細菌及其毒素通過炎性病變腸壁經門靜脈至膽管周圍而發病。然亦有不支持細菌假說的證據:從未觀察到PSC 有典型的細菌性門靜脈炎表現;肝門管區少見中性白細胞浸潤;未發現細菌性肝膿腫;UC 發生PSC者僅占5%[1];不少PSC 伴UC 者是在确診PSC 數年後發生UC;PSC 病變發展不因UC 行結、直腸切除治愈而停止。在免疫受損者中,巨細胞病(cytomegalovirus,CMV)可引起硬化性膽管炎,經Mehal 等[2]應用敏感的PCR 技術檢測肝組織, 已否定CMV 是PSC 病因。

　　2、腸毒素吸收因素 如上所述,PSC 和IBD 密切相關,炎症性腸病作爲潛在緻病因素早已引起注意。推測炎症腸粘膜屏障通透性增高,細菌内毒素、毒性膽酸吸收增多,激活肝内Kupffer細胞使腫瘤壞死因子(TNF)産生增多,導緻類似PSC病理變化的膽管破壞和增生。在動物研究中,許多藥物如抗生素、細菌細胞壁成分抗體及腫瘤壞死因子抑制劑可以阻斷實驗動物的PSC 病理變化。對于IBD發病率、發病時間、疾病的嚴重程度和PSC 在時間上不一緻問題如:25%PSC 患者結腸正常,PSC 可發生于結腸病之前,切除結腸後對PSC 病程并無影響等,新近有學者提出參與免疫反應的部分淋巴細胞有記憶功能,早期激活後靜止下來,以後再遇刺激時啓動疾病發生。上述觀點雖可解釋兩者關系的部分矛盾現象,尚無直接證據證明IBD 是PSC 直接病因,最合理解釋是兩種不同器官對共同病因的病理生理反應差異。

　　3、遺傳因素 PSC 在家族成員集中發病現象與HLA密切相關的事實提示遺傳因素在PSC 發病中的重要作用。與PSC 有關的HLA 等位基因較多,它們在PSC 發生、發展中可能起着不同作用。HLA-B8 見于60%～80% 的PSC 患者,HLA-DRB1 * 0301 和DR w 52 a可能決定了PSC 的遺傳易感性[5～7],而DR4 的存在是病情迅速惡化的标志。有報道PSC 與TNF- α受體基因的多态性有關,TNF- α基因第308 位上的堿基G 取代A 與PSC 易感性明顯相關。基質金屬蛋白酶(MMP-3)的多态性可能同時影響本病的易感性和疾病的發展。另有文獻顯示MICA-002 堿基能明顯降低發生PSC 的危險性而MICA-008 能增加發生PSC 的危險性。以上衆多的事實提示PSC的發生和發展有其内在的遺傳基礎。

　　4、免疫因素 目前更看重免疫機制，在細胞免疫方面,發現肝門管區及膽管周圍浸潤的炎性細胞均以T淋巴細胞爲主,門管區多數是具有免疫輔助誘導功能的T淋巴細胞亞型CD4,膽管周圍主要聚集有抑制免疫和細胞毒性的另一亞型CD8細胞。正常人的膽管上皮皆由HLA- Ⅰ級抗原表達,研究發現PSC 患者的膽管上皮由HLA- Ⅱ級抗原— DR 表達,但在部分原發性膽汁性肝硬變(primary biliary cirrhosis，PBC)及各種原因所緻的肝外膽管梗阻者,膽管上皮中也有相同異常發現,膽管上皮的HLA — DR 顆粒與PSC 發病關系尚不清楚[13]。體液免疫方面的證據多爲非特異性:PSC 患者血中各種免疫球蛋白水平不同程度升高;抗細胞核因子及抗平滑肌抗體陽性;血液和膽汁中的免疫複合物水平增高及廓清受損; 血中多發現抗中性粒細胞漿抗體 (antineutrophilcytoplasmic antibody，ANCA)[14，15]。有研究發現,一種僅表位于肝外膽管上皮和結腸上皮的肽類物質,在16 例PSC 中約2/3 的血清檢測爲陽性,而其他肝病及繼發性肝外膽管狹窄者檢測均爲陰性,其病理生理作用還不清楚[16]。

　　5、膽管缺血因素 膽管缺血可造成缺血性壞死,導緻膽管纖維化和硬化,出現淤膽和PSC 的影象學和組織學變化,常出現于介入化療、肝移植和膽囊切除術後。嚴格意義上講膽管缺血所緻硬化性膽管炎不屬PSC 範疇。雖然各種緻病因子都可能在PSC 發病機制中發揮作用,但不同階段可能有一種或多種因素發揮主要作用。