藥物性皮炎

       【概述】

　　藥物性皮炎（Dermatitis Medicamentosa）也稱藥疹，它是各種藥物通過各種途徑進入體内後，引起皮膚、粘膜的各種不同的炎症反應。

　　【病因學】

　　（一）藥物進入人體途徑　包括口服、注射、灌注、點眼、滴鼻、漱口、含化、噴霧、吸入、外用、藥熏、陰道及膀胱沖洗等。
　　（二）引起藥疹常見的藥物
　　1.砷劑　幾次注射以後，可以出現。由于過敏的急性中毒症狀，有的長期應用以後，才出現皮疹。皮損往往爲廣泛的大疱、丘疹、膿疱，嚴重時可引起剝脫性皮炎，少數人可引起副銀屑病、扁平苔藓、玫瑰糠疹或點斑狀色沉着斑等損害。
　　2.解熱止痛藥類　常引起猩紅熱樣或麻疹樣紅斑，固定性紅斑、剝脫性皮炎等損害。
　　3.安眠鎮靜藥類　麻疹樣紅斑、血管性水腫、多形紅斑、扁平苔藓樣皮炎、固定型藥疹及剝脫性皮炎。
　　4.抗生素類　尤其是青黴素的注射可引起過敏休克反應，遲緩反應表現瘙癢症，麻疹樣紅斑，荨麻疹及血管性水腫，甚至剝脫性皮炎。
　　5.皮質激素類　猩紅熱樣或麻疹樣紅斑、藥斑狼瘡樣皮疹、固定性紅斑，嚴重的是剝脫性皮炎、惡性大疱性紅斑或中毒性表皮松解的表現。有的粒細胞減少症或固有障礙性貧血而死亡。
　　6.免疫抑制劑和抗腫瘤制劑　常引起脫發，剝脫性皮炎、黃疸及嗜中性粒細胞減少或粒性細胞減少。
　　7.中藥　中藥引起過敏反應逐漸增多。最常見，荨麻疹、麻疹樣紅斑、固定疹及口腔粘膜糜爛。

　　【發病機理】

　　發病機理非常複雜，可以是免疫性或非免疫性機理，但大部分藥疹是變态反應，由于變态反應的藥疹隻限于少數服藥的人，服用各種藥品的人很多。而發生藥疹的畢竟是少數，又由于變應疹不是藥理作用或毒性反應，藥疹和用藥的劑量無關，極微量的藥物能使高度敏感的人發生嚴重的藥疹。
　　四型變态反應：血清、疫苗等藥物是蛋白質構成的完全抗原，而若幹非蛋白質性化學藥品是半抗原和身體組織的蛋白質相結合，才成爲完全抗原。機體接觸抗原後，經過一定潛伏期，免疫細胞緻敏或産生足量抗體，再遇抗原物，則發生各種變态反應。Ⅰ型變态反應包括荨麻疹、血管性水腫。某些濕疹性皮疹及過敏性休克等。Ⅱ型包括因小闆減少性紫癜等。Ⅲ型包括血管炎、血清病及血清病樣反應等。Ⅳ型可有紅斑及濕疹樣皮疹、剝脫性皮炎、固定疹、結節性紅斑、狼瘡樣綜合征。
　　屬于某幾型的藥疹可以同時存在。有些藥物經光線作用可起變态反應而發生藥疹，表現爲紅斑塊、風團、扁平苔藓，可發生于經常暴光的部位，也可出現于非暴露的皮膚上。磺胺藥、氯丙嗪、避孕藥、四環素等藥物常引起光變态反應。對某一些藥物過敏者可對化學結構相似的另一種藥物發生藥疹。
　　少數藥疹和變态反應無關。由于光中毒作用而發生的皮疹也和變态反應無關。但和藥物濃度、特定波長和暴光量有關。有些人的紅細胞内葡萄糖6-磷酸鹽脫氫酶的活性有先天性缺陷、系由于隐性遺傳，在服用肼苯哒嗪、砜類藥物、磺胺藥後，可引起溶血性貧血。有些藥物可以直接作用于肥大細胞釋放介質而表現荨麻疹、血管笥水腫，也有的藥物改變花生的烯酸的代謝途徑，即抑制了環氧化酶，使花生的烯酸産生前列腺素減少。如服用非激素抗炎藥物可發生藥疹。總之藥疹的發病機理十分複雜。目前有許多學說尚未得到足夠的證明，還待進一步深入研究。

　　【病理改變】

　　藥物引起的荨麻疹、多形紅斑、結節性紅斑、濕疹、紅皮症、毛囊炎、血管炎與其他特發性的疾病組織象是一樣的，在這就不一一述明。下面将叙述一下有特點的藥疹。
　　1.固定型藥疹　表皮内見到多數壞死的角朊細胞，棘層細胞氣球變性，可發展成表皮内水疱。由于破裂細胞的胞膜仍留在疱内，使疱呈蜂窩狀。真皮高度水腫，可出現表皮下水疱，真皮上部可見到大量的噬色素細胞。真皮淺、深層可見到淋巴細胞的浸潤及少許嗜酸、嗜中性白細胞，還可見到組織細胞及肥大細胞。
　　2.藥物性大疱性表皮松解症　表皮角朊細胞大片融合性壞死，細胞結構消失，可見核溶、核縮及核碎。角質層仍呈網籃狀，界面空泡改變，表皮下水疱、真皮淺層水腫，浸潤細胞以淋巴細胞爲主，少許組織細胞及嗜酸性細胞浸潤。
　　3.扁平苔藓樣藥疹　角質層出現竈性角化不全，顆粒層薄或消失，界面空泡變性，真皮呈帶狀緻密炎症浸潤。主要爲淋巴細胞、組織細胞，有時還見到漿細胞及嗜酸性細胞，炎症浸潤不隻在淺層，還可達深層。
 
　　【臨床表現】

　　藥疹的臨床表現多種多樣，同一藥物在不同的個體可發生不同類型的臨床表現，面臨同一臨床表現又可由完全不同的藥物引起，常見藥物歸納如下：
　　1.發疹疹　臨床表現爲麻疹或猩紅熱樣紅斑，發病突然，常伴有畏寒、高熱（39～40℃±）頭痛，全身不适等，皮疹始于面部軀幹，以後泛發全身，有瘙癢，輕重程度不一。輕的僅出現散在的少量紅斑，有輕度瘙癢，停藥而自愈。重的可密集全身，常伴有全身淺部淋巴結腫大，則應密切注意其可能發展成剝脫性皮炎，因後者預後不良。
　　2.皮炎類藥疹　這類藥疹臨床主要表現爲紅斑、丘疹、小水疱、滲出、糜爛、結痂性皮疹。其可分爲局限性與泛發性兩型；局限型多是由藥物引起的光線過敏性皮疹，因此主要發生在日光暴曬部位，發生苔藓化皮疹。全身泛發型可有低熱、瘙癢，嚴重的還可有粟粒至米粒大小的膿疱性皮疹摻雜其中。消退後往往有一層糠狀鱗屑脫落。
　　3.固定型紅斑　多數由橫胺藥物、巴比妥類藥物，解熱止痛藥物所引起。但約三分之一的病人無服藥史，過敏原不易找到。皮疹特點是限局性圓形或橢圓形紅斑，紅斑鮮紅色或紫紅色呈假性水腫、損害境界清楚，愈後留有色素斑，每次應用緻敏的藥物後，在同一部位重複發作，也有的同時增加新的損害，皮疹數目可單個或多個，亦有分布全身者，皮疹大小一般0.2cm至數厘米不等，皮疹可發生于全身任何部位，尤以口唇及口周、龜頭、等皮膚粘膜交界處，趾指間皮膚、手背、足背躻幹等處多見。發生于皮膚粘膜交界處者約占80%，口腔粘膜亦可發疹。固定疹消退時間一般爲1～10天不等，但粘膜糜爛或潰瘍者常病程較長，可遷延數十日始愈。發生在包皮龜頭部位時，常因爲水疱破潰或感染而形成潰瘍，給患者造成很大的痛苦。如治療不當，可使病人數周至數月不能痊愈。
　　4.荨麻疹樣藥疹　是常見藥疹之一，尤其是近年來莉特靈的大量應用，該藥疹更爲常見，其他如青黴素、鏈黴素、磺胺類藥物與血清蛋白等均是引起該型藥疹的重要原因，由于血清異性蛋白引起的叫“血清病”其皮疹特點爲發生大小不等的風團，這種風團性皮疹較一般荨麻疹色澤紅、持續時間長，自覺瘙癢，可伴有刺痛、觸痛。荨麻疹可作爲唯一的症狀出現。也可以伴随着其他的症狀。如發熱、低血壓等，一般緻敏病人表現爲用藥後數小時，皮膚才開始發生風團性皮疹并有瘙癢，但少數病人在注射青黴素、血清蛋白等藥物後數分鍾内即出現頭暈、心煩、全身泛發大片紅色風團、瘙癢與血壓降低，由痢特靈引起的藥疹可以在停藥後一周才發生，風團往往較嚴重，有大片紅腫性皮疹，治療上比較困難。血清病是注射血清蛋白後1～2周，開始發燒38～39℃，全身風團、瘙癢、有腹痛、惡心、淺淋巴結腫大、關節痛，病程10～14天而自愈。
　　5.多形性紅斑　可由藥物引起的多形紅斑，其皮疹特點爲圓形或橢圓形水腫性紅斑或丘疹，似豌豆大至蠶豆大，中央常有水疱，邊緣帶紫色，對稱性發生于四肢，常伴有發燒、關節痛、腹痛等，嚴重者可引起粘膜水疱的糜爛、疼痛。由其他原因所緻的多形紅斑，症狀相似，往往春秋反複發生，病程一般爲2～4周。
　　6.惡性大疱性多形紅斑　又稱斯蒂勞斯——約翰遜（Stevens-Jonnson）綜合征。爲一種嚴重的藥疹、紅斑性大疱廣泛散布，口腔、眼部及咽部等處粘膜糜爛，唇紅緣潰爛結痂。同時病人有高燒、頭痛、關節痛等全身症狀。病程4周左右，在未用激素以前，其死亡率曾達30%。雖爲藥疹中出現的皮損，但在許多的病例中沒有任何服藥史，說明本型中隻有一部分與藥物反應有關。有的病人還可由“敗血症”引起，值得注意。
　　7.藥物性大疱性表皮松解症　是藥疹中最嚴重的一型，其特點病人服藥後不久體溫迅速上升，可超過39～40℃。皮膚先有紅斑，迅速擴展增多，由紅色變褐紅色，經一兩天後，廣泛的紅斑上發生松馳的大疱，大疱不規則，疱膜容易擦破撕剝，露出疼痛的大片糜爛面，很像燙傷。粘膜也成片糜爛及剝脫。病人有嚴重的全身中毒症狀，伴有高燒和内髒受損的表現。可發生黃疸、血尿、腎功能衰竭、肺炎、昏迷、抽搐以至死亡。否則，經10～14天後，病情迅速好轉，體溫很快下降，皮疹幹燥及脫落而自然痊愈。
　　8.剝脫性皮炎　可由于不同的原因引起，而藥物是重要的原因之一。常常由于對一般的藥疹病人未及時停止緻敏藥物和适當處理，緻使病情發展，皮疹融合而成爲剝脫性皮炎，或病情一開始就是突然發病，高燒40～41℃，持續不退，瘙癢性的麻疹樣紅斑融合成大片或彌漫性的潮紅，有明顯的腫脹，全身淺淋巴結腫大，肝髒亦可腫大，壓痛甚至出現黃疸，脾髒也可腫大，腦或腎等也受損可出現谵妄，昏迷或蛋白尿等，甚至死亡。應與銀屑病，皮炎類疾病，毛發紅糠疥，Hebra氏紅糠疥，蕈狀肉芽腫等引起的紅皮病相鑒别。
　　9.狼瘡樣綜合征　可因藥物影響而發生該綜合征，臨床表現和組織變化與真正的系統性紅斑狼瘡相同，病人有發熱、皮疹、關節痛、胸膜炎、心包炎、粒細胞減少、紅斑狼瘡細胞陽性等各種紅斑狼瘡症狀，因此，全身性紅斑狼瘡綜合征被認爲藥物誘發的全身性紅斑狼瘡。病情輕的停藥後數月内恢複，病情發展的可因狼瘡性腎炎或其他紅斑狼瘡損害而死亡。病程在2～3周至3個月内自愈，肼苯哒嗪、灰黃黴素等藥物易引起該綜合征。
　　10.增殖疹　在用藥兩周至數月後，病人發燒，周身不适，關節疼痛，全身淺淋巴結及肝脾腫大、皮疹是彌漫性紅斑、水腫性、大疱性或蕈樣肉芽腫狀損害。觸之相當堅實，主要見于軀幹疏散分布，不規則，邊緣清楚約3～4cm直徑大小，經治療症狀逐漸消失，全病程約3周。
　　11.其他藥疹　某些藥物或血清等異性蛋白質所引起超敏性血管炎藥疹，由于砷劑長期少量服用，可産生掌蹠點狀角化症，或皮膚毛孔角化症。汞劑中毒性肢端紅痛症、皮疹、口炎等，長期服用碘及激素可産生痤瘡樣皮疹。服用抗瘧藥物産生扁平苔藓樣皮疹。有些藥物還産生紫瘢、濕疹樣皮疹。

　　【診斷】

　　詳細詢問病史、熟悉各種藥疹類型，觀察臨床表現及發展過程，進行綜合分析，才可作出藥疹的診斷，但仍不能确診。因爲，直到今天對藥疹仍然缺乏可靠的實驗診斷方法。皮膚試驗陽性的人在用藥後不發生藥疹，而陰性的人則可有藥疹。而且，皮内試驗可使敏感性很強的人發生嚴重藥疹或其他藥物反應，甚至引起過敏的休克而死亡。再有服藥試驗也不安全可靠，隻能慎用到固定型藥疹或不緻發生嚴重反應的病人。在臨床上用藥後發生藥疹，停藥後消失及再用時複發的藥物史很有診斷意義。
　　現代的免疫試驗法如淋巴細胞轉化試驗，放射變應原吸附試驗（RAST），嗜堿性粒細胞脫粒試驗，巨噬細胞遊走抑制試驗、白細胞組織胺試驗等，能協助我們了解藥物和機體之間的免疫關系，并無實用的診斷價值。總之藥疹是常見病，診斷藥疹時要客觀分析、排除其疾病的可能性。

　　【輔助檢查】

　　可與麻疹、猩紅熱、風疹、傳染性單核細胞增多症，川崎氏病、扁平苔藓、日光性皮炎荨麻疹、中毒性表皮壞死松解症相鑒别。

　　【治療措施】

　　1.預防
　　（1）在治療疾病時，首先追問藥物過敏史，或容易引起藥疹的藥物不要濫用。
　　（2）引起過敏的藥物要明顯的寫在病曆上，以引起複依醫生的注意。并勸告病人避用該藥或含有該藥的一些成藥和化學結構式相關而可可易引起交叉反應的藥物。
　　（3）青黴素、破傷風抗毒素、普魯卡因應用前必須做皮試，而且準備好一切急救所必備的藥品及措施。

　　2.治療原則
　　（1）停用一切可疑緻敏藥物以及與其結構相似的藥物。
　　（2）促進體内藥物的排洩。
　　（3）應用抗過敏藥或解毒藥。
　　（4）預防和控制繼發感染。
　　（5）支持療法等。

　　3.抗過敏藥或解毒藥的應用原理
　　（1）抗組織胺類藥物　組織胺是變态反應中的一種重要的化學遞質，是通過激動H1受體。H2受體、H3受體産生效應。H1受體使支氣管及胃腸平滑肌收縮、血管平滑肌舒張、心房肌收縮加強、房室傳導減慢、胃壁細胞胃酸分泌增加。H2受體使胃壁細胞胃酸分泌增加、血管平滑肌收縮、心室收縮力加強及窦性心率增憐惜。而抗組織胺藥物主要是在受體部位上競争性地拮抗組織胺作用的藥物。有一點需要說明，肥大細胞釋放介質主要是組織胺（I級介質）但同時在釋放的過程中要重新合成介質而釋放（Ⅱ級介質），因此能夠穩住肥大細胞，也是抗過敏的重要一環。常用藥物：腦益嗪、賽庚定、多慮平、息斯敏、特非那丁。
　　（2）介質的阻滞劑　穩定肥大細胞膜的藥物，哌哔嗪類，海群生能阻斷SPS的釋放，但不能阻斷組胺的釋放（和其他藥物合用）。色甘酸二鈉抑制組織胺的釋放，但對SPS釋放無影響，哃替酚可穩定肥大細胞膜。
　　（3）鈣劑的應用　增加毛細血管的密度，降低通透性，減少滲出。
　　1）阻斷嗜中性白細胞在血管壁上的粘附性，穩定溶酶體膜、阻止溶酶的釋放。
　　2）抑制單核細胞殺菌力、降低單核細胞對T細胞釋放MIF反應，減少介質釋放（淋巴因子）而減少細胞向炎症移動。
　　3）使循環中的T細胞重新分布而使T細胞減少。
　　4）對嗜中性白細胞和肥大細胞有穩定作用。

　　藥物的選擇要結合病情而決定，尤其對于嚴重的藥疹要争分奪秒的适量而應用皮質藥物，待體溫降至正常，皮疹的水疱及糜爛漸幹燥可漸減量。在搶救中要注意水和電介質的紊況，控制感染、注意心、肝、腎、造血系統的功能，注意血糖，防止腦溢血的出現。如發現異常反應及時給予處理。對于較輕型的藥疹，給予抗組織胺藥，皮質藥物、維生素C、鈣劑時要給予足量防止Ⅱ級介質的再次釋放，尤其對于在門診觀察室治療的患者，一定要待病情十分穩定方可讓患者回家。

　　4.加強護理
　　對合伴粘膜損壞者要積極保護粘膜，尤其是眼結合膜，防止角膜混濁及粘膜的粘連，小兒要注意龜頭及包皮的糜爛，造成包皮狹窄。每日可用3%硼酸水清洗或皮質類眼藥滴眼，口腔注意清潔，經常漱口，可選用2％碳酸氫鈉溶液漱口。

　　5.局部治療
　　對于輕型藥疹可局部止癢，吸附糜爛面，保持清潔，迅速愈合即可，對于重症藥疹，比較好采用幹燥暴露療法（紅外線燈罩下進行）或局部雷夫奴爾濕敷或外塗PC霜，空氣消毒，使用無菌床單及被褥。

　　6.中藥治療
　　一般發疹類藥疹、荨麻疹、多形紅斑與剝脫性皮炎等。采用涼血消風湯，氣血兩燔方與清瘟敗毒飲等，清掃涼血解毒祛斑的方藥有顯效