心房顫動複律後抗心律失常藥物應用
https://daz120.org/index1.html 2008-07-22 18:26:42
(房顫)是一常見心律失常，且随年齡增加，至今缺少有效的處理措施，成爲心血管病領域的重要社會課題。房顫發生後不同程度地損傷心髒。房顫使心房收縮力喪失，減低心室收縮後期流入心室的血流，也妨礙房室瓣的關閉和協調，這些都減低心排出量，在老年人或已有心髒功能障礙的患者中可誘發心力衰竭。其次，房顫突發時心室率往往快速，>110次/min，除産生症狀外也影響血流動力學。長期心室率>100次/min可能是引起心動過速心肌病的一個因素。在電生理學及組織學上，房顫必然引起心房重構 ，嚴重時成爲不可逆性。擴大的心房内血流瘀滞容易形成血栓，已證實腦栓塞并發症在房顫中數倍于無房顫者。爲此有人主張對房顫患者應給予至少1次轉複機會。
無論何種類型的房顫，恢複窦性心律後需要抗心律失常藥物(藥物)保持窦性心律。否則極易複發，文獻報道常用的藥物應用6個月時仍能保持窦性心律者不多。當前有許多臨床試驗，驗證藥物維持窦性心律效果，但是影響藥物效果的因素很多，如左房體積大小、病程長短、原發心髒病性質、心髒功能、年齡等。因此在将試驗結果用于臨床，仍需個體化。
一、抗心律失常藥物
能夠有效預防房顫複發的藥物，應是可以延長心房有效不應期，抑制房内傳導。β受體阻滞劑和鈣拮抗劑的效果均不夠滿意。
1.I類藥物
(1)IA類藥物：其中應用時間最久經驗最多的當屬奎尼丁。普魯卡因酰胺與之大緻相似。奎尼丁可以作用于心房肌，延長傳導及不應期。半個世紀以來它是轉複房顫并且維持窦性心律的主要藥物，但因可誘發扭轉性室性心動過速(扭轉性室速)，近年應用減少。1990年Coplen等[1]對1970～1980年文獻進行荟萃分析，選出合乎當今循證醫學要求有對照的臨床試驗6篇，慢性房顫共808例，其中半數爲風濕性心髒瓣膜病，缺血性和“孤立性”房顫分别占16%和12%。轉複爲窦性心律後用奎尼丁平均随診3年，分階段與對照比較，保持窦性心律效果差别顯著(表1)。
表1 奎尼丁與對照組比較保持窦性心律效果(%)
組别
3個月
6個月
12個月
對照組
45
33
25
奎尼丁組
69
58
50
兩組差别
24
23
24
每3個月奎尼丁與對照比較，窦性心律以相等百分率遞減。15個月時奎尼丁組仍有45%保持窦性心律而對照組不及25%。總病死率，奎尼丁組2.9%(12/413)，對照組0.8%(3/387)，差别約3倍(P<0.05)，奎尼丁增加2.1%病死率。死亡原因主要是發生了以扭轉性室速爲主的惡性心律失常，奎尼丁1.5%，對照0.25%，部分死因不明。扭轉性室速發生在開始用藥48 h内占55%，4 d内占77%，因此一般建議于院内開始用藥。誘發扭轉性室速有一定的條件，如QT延長>0.6 s、低血鉀、窦性心動過緩，女性多見。奎尼丁血濃度無預測價值。近年發現因藥物引起獲得性長QT綜合征伴發扭轉性室速者可能有潛在的基因突變缺陷。
1992年再次分析該報告發現奎尼丁誘發的扭轉性室速很少見于正常心髒。不合并心力衰竭的房顫，奎尼丁并不增加病死率。此結論與臨床有經驗醫師的印象相似，所以至今奎尼丁仍是最常用維持窦性心律藥物之一。
(2)IC類藥物：國内近年常用的是普羅帕酮。IC類藥物的好處是心外副作用較少，僅5%左右因副作用而停藥，但有明顯的心肌負性作用，不宜用于明确的心功能障礙者，急性心肌缺血也是相對禁忌證。國外預防複發所用的劑量較大(450～900 mg/d)，也僅有在6個月時(41±8)%，12個月時(30±8)%保持窦性心律[2]，氟卡胺用于心肌梗死後預防室性心律失常有提高病死率的副作用(CAST試驗)據報道預防房顫複發也可以發生嚴重的緻心律失常作用[3]，在我國并未普遍應用。
De Simorie等[4]報道普羅帕酮900 mg/d與維拉帕米240 mg/d合用。電複律前3 d開始用藥，結果兩藥合用較單用效果爲好。3個月時的複發率，單用普羅帕酮30.3%(10/33)，合用維拉帕米5.9%(2/34，P=0.01)，即使轉複前後僅合用6 d者，也較單用爲佳，複發率10.0%(3/30，P=0.04)。
2.Ⅲ類藥物：由于IA、IC藥物的副作用，當前着重發展Ⅲ類藥物。Ⅲ類藥物主要作用是抑制鉀離子通道，延長心房不應期。這類藥物中的不同藥物電生理作用不盡一緻。
(1)胺碘酮：迄今證實是唯一一個具有Vaughan Williams分類法4個類型藥物作用的抗 心律失常藥物。1985年以來有多個觀察1～3年以上的臨床報道[5-8]，6個月保持窦性心律可達≥80%，1年時60%～70%以上，3～5年仍有50%以上病例保持窦性心律。慢性房顫轉複後胺碘酮效果較低，複發率高[9]，因各種副作用停藥占10%，早期用藥劑量偏大造成不少副作用，近年來臨床試驗着重于觀察胺碘酮的心髒副作用。
①扭轉性室速：1994年Hohnloser等[10]回顧性總結20年文獻，将病例分爲3組。無對照組2 878例，扭轉性室速發生率2%。有安慰劑對照1 464例，無1例扭轉性室速。31例有藥物緻扭轉性室速史，再次用胺碘酮并未誘發。作者認爲發生扭轉性室速的條件是QTC顯著延長，心髒擴大，低血鉀等。1997年胺碘酮臨床試驗(Amiodarone Trials Meta-Analysis，ATMA)荟萃分析[11]觀察胺碘酮用于心肌梗死後和/或心力衰竭患者，藥物不增加總病死率，減少心髒性猝死。6 000餘例中扭轉性室速不是停藥的主要原因。
②甲狀腺功能：1986年Nademanee等[12]報道76例(平均52歲)用藥(16±7)個月，8%發生甲狀腺功能亢進，3%甲狀腺功能低下。因用藥後甲狀腺功能化驗指标可有變化，作者提出應用胺碘酮時診斷甲狀腺功能異常的指标。用藥3個月時甲狀腺症狀正常者，部分患者T4升高或T3下降，但促甲狀腺激素無變化。出現甲狀腺功能亢進或低下症狀者，與累加劑量或用藥時間無關。最可靠的實驗室參數，甲狀腺功能低下者促甲狀腺激素>20μU，甲狀腺功能亢進者T4<20 ng/dl，或T3>200 ng/dl。有作者提出應用胺碘酮導緻甲狀腺功能異常者，用藥前促甲狀腺激素水平即與正常不同，可作爲預測的借鑒。
③肺纖維化：長期用藥不是造成肺纖維化的因素。
1997年發表的ATMA荟萃分析[11]，雖然針對的是心肌梗死及心力衰竭患者，但因主要副作用而停藥率可作借鑒。從表2可以看出除甲狀腺功能異常外，肺浸潤爲1%。表2 胺碘酮臨床試驗中胺碘酮的副作用(%)
組别
例數
甲狀腺功
能低下
甲狀腺功
能亢進
周圍
神經
肺浸潤
心動
過緩
肝功能
障礙
胺碘酮組
2580
7.0
1.4
0.5
1.6
2.4
1.0
安慰劑組
2545
1.1
0.5
0.2
0.5
0.8
0.4
心髒手術後約有30%～50%發生房顫，有作者建議術前開始給胺碘酮，預防房顫發生有明顯效果，并縮短住院時間，節約費用[13]。
(2)索他洛爾(d,lsotalol)：我院與上海瑞金醫院觀察了24例頑固性陣發性非瓣膜病房顫，病程(42.8±43.3)個月，每個月平均發作(3.6±3.2)次，口服索他洛爾4個月，最大劑量160 mg/d。第2個月起房顫發作次數明顯減少，持續時間明顯縮短，維持窦性心律時間延長(P<0.05)。QT間期及血壓無明顯改變，也未見扭轉性室速。窦性心率有所減緩[(81.7±17.8)次/min比(65.6±1.6)次/min，P=0.023]。
Benditt等[14]觀察253例轉複爲窦性心律的房顫/房撲，半數以上有器質性心髒病，但排除合并心力衰竭者。随機分爲不同劑量索他洛爾組，80、120、160 mg，每日2次。1年時對照與各劑量組，維持窦性心律分别爲：21(28%)、22(30%)、31(40%)*、36(45%)*(*代表有統計學意義)。因副作用停藥，各組分别爲4(6%)、7(12%)、11(18%)、18(29%)。用藥組随劑量發生窦性心動過緩。QT間期延長，對照組和80 mg組無1例，120 mg和160 mg組分别有3例(5%)和2例(3%)，因此不論正或副作用均随劑量而增長。各組無死亡，但各組均有非陣發性室性心動過速發生。
(3)Dofetilide:DIAMOND—CHF臨床試驗[15]1 518例心力衰竭患者，随機分爲用藥組及安慰劑組，心力衰竭病程平均12個月，其中NYHA分級，Ⅱ+Ⅲ級90%，Ⅳ級6%～7%。房顫在兩組中各占25%～27%。用Dofetilide平均18個月，不增加總病死率，因心力衰竭惡化再次住院率用藥組明顯減少(P<0.001)。1個月内房顫自行複律，用藥組12%，安慰劑組僅2%，12個月時用藥組44%，安慰劑組13%，均有明顯差别。說明Dofetilide能夠減少或轉複房顫，降低再住院次數，并不增加心力衰竭患者病死率。然而該試驗中用藥組有3.3%發生扭轉性室速，安慰劑組中無1例發生。多形、單形室速或心室顫動在兩組的發生率相似。EMERALD試驗[16]671例房顫，Dofetilide劑量較大，500 μg，每日2次，1年時保持窦性心律66%，安慰劑僅有21%，但該組發生扭轉性室速及院外猝死病例。
(4)Azimilide：新型Ⅲ類藥，構造式上無碘原子，對離子通道電生理作用與胺碘酮相似，可以同時阻滞心髒快速(ⅠKr)和緩慢(ⅠKs)延遲整流鉀通道電流，延長動作電位時限和有效不應期，對鈉和鈣離子通道也有阻滞作用，防止交感神經興奮引起的複發。大規模臨床試驗(ALIVE)正在進行，1～2年後方可出結果。
二、藥物的緻心律失常副作用
1992年Falk[17]複習1960年以來文獻，IA、IC、地高辛或索他洛爾在房顫治療中都可以引起各種心律失常，如多形室速、扭轉性室速。持續性室速并不常見。藥物可能使房顫轉爲房撲，通過1：1房室傳導使心室率加快。鈣拮抗劑或地高辛還能使陣發性房顫發作持續時間延長。各類藥物都有降低窦房結功能及造成房室阻滞的作用。
Reimold等[2]在100例房顫轉複後比較普羅帕酮與索他洛爾。兩藥在維持窦性心律效果，或是緻室性心律失常副作用相似，6～12個月時窦性心律保持40%左右。索他洛爾組中死亡2例，1例因腹瀉造成低血鉀發生扭轉性室速，另1例在加量過程中心髒停搏。
1999年Southworth等[18]報道房顫複律後索他洛爾與奎尼丁的效果。與安慰劑比較，6個月平均保持窦性心律的在安慰劑組32%，索他洛爾組50%，奎尼丁組53%(均較安慰劑組差異明顯)。病死率在各組分别1.1%、2.2%、3.0%。結論是索他洛爾與奎尼丁有相 同的保持窦性心律的作用，也都有可能緻死的副作用。死亡原因中，直接與用藥有關的高危室性心律失常，奎尼丁組占27%，索他洛爾組33%，對照組無1例。
SPAF試驗[19]是觀察房顫抗凝治療預防栓塞效果的臨床試驗。部分病例應用了抗心律失常藥物。1.3年後89例死亡，心髒原因死亡占半數(44例)，用藥組32例，未用藥組12例。用藥組與未用藥組比較，死亡高危比爲2.5，合并心力衰竭的用藥組高危比達4.7。可能在房顫合并心功能障礙病例中，危險性超過了用藥保持窦性心律的好處。
綜上所述，房顫轉複後維持窦性心律的效果與藥物有直接關系，藥物的安全性又與原有心髒病的心功能有關。在考慮用藥時，掌握藥物正、副作用是權衡複律利弊的重要條件，仍應以個體情況而決定。