大腸癌化療

　　大腸癌“化療”經過近一個世紀的發展, 圍繞着“如何提高治療效果”, 即“延長患者生存期、提高患者生活質量”的目标, 無論是化療藥物、化療方案還是化療方式均取得進展, 成爲直腸癌治療策略中一個重要環節。本文就近年來應用較多的化療藥物和化療方式做以綜述。

　　1 化療藥物

　　1.1 5- 氟尿嘧啶( 5- fluorouracil, 5- Fu)5- Fu 屬于抗代謝藥, 能模拟正常代謝物質, 與有關代謝物質發生特異性拮抗作用。85 年以前, 5- Fu 是唯一可用于大腸癌化療的藥物, 單一用藥有效率平均在15%左右, 總生存率中位值爲9~11 個月。其用藥途徑有口服給藥、單次靜脈推注、持續灌注化療等。注射給藥較口服給藥臨床緩解率提高到30% , 總生存率中位值提高到14 個月。在FOLPRECHT等的一項應用包含5- Fu 的大腸癌化療回顧項研究中, 他們發現老年患者和年輕患者( 共3 825 例) 有相同的中位生存期( 10.8 月和11.3 月, P =0.31) , 對化療藥的反應率在20% 以上, 而靜滴化療比口服化療具有更高的反應率、更長的生存期。

　　1.2 甲酰四氫葉酸( folinic acid/leucovorin, LV)

　　LV 是核酸合成的重要輔酶, 是5- Fu 的生化調節劑, 本身對腫瘤沒有作用, 與5- Fu 合用時, 可以促使5- Fu 的活性代謝産物5- 氟尿嘧啶脫氧核苷酸( 5- F- dUMP) 與胸苷酸合成酶( TS) 穩定結合,從而提高5- Fu 的療效, 使5- Fu 的療效增加1 倍。目前應用較多的是甲酰四氫葉酸鈣(Calcium Folinate, CF), 而有關5- Fu/CF 方案優于5- Fu 單藥的文獻報道也很多, 兩者聯合用藥也是大腸癌化療的基礎用藥。

　　1.3 羟基喜樹堿( Hydroxycamptothecin, HCPT, 羟基喜樹堿爲細胞周期特異物, 作用于細胞周期的S 期, 可選擇性抑制拓撲異構酶Ⅰ( topoismerase-Ⅰ) , 幹擾DNA 的複制, 導緻腫瘤細胞壞死, 與常用的抗腫瘤藥物無交叉耐藥性。研究報道喜樹堿類藥物對大腸癌的療效與5- Fu 相似, 且無交叉耐藥性, 部分對5- Fu 已産生耐藥的患者, 經喜樹堿類藥物治療仍有滿意療效。目前臨床上應用較多的是依立替康(Irinotecan) , 與5- Fu 連用, 文獻報道有效率、腫瘤進展時間、總生存率明顯高于無Irinotecan 同藥化療組。

　　1.4 鉑類抗腫瘤藥

　　目前臨床應用較多的是第三代鉑類抗腫瘤藥-草酸鉑( Oxaliplatin.L- OHP) , 與其他鉑類衍生物一樣, 亦以DNA 爲作用靶點, 通過産生烷化結合物而作用于DNA, 形成鏈内和鏈間交聯, 阻斷其複制與轉錄。在體外及活休内的臨床前研究表明, 草酸鉑對大腸癌細胞株及順鉑耐藥的細胞株等多種腫瘤有顯著的抑制作用, 與5- Fu 有明顯的協同作用。

　　1.5 分子靶向治療藥物

　　分子靶向治療具有較好的分子選擇性, 能高效并選擇性地殺傷腫瘤細胞, 減少對正常組織的損傷,實現了傳統化療藥物治療難以實現的臨床目标。Cetuximab 是抗EGFR 人/ 鼠嵌合IgG(1)單克隆抗體, 和EGFR 的細胞外配體直接結合, 抑制腫廇的生長, 并與化療、放療有協同作用。單獨或與依立替康聯用均對依立替康治療無效的轉移性結直腸癌有效近年來, 抗血管治療成爲新的抗腫瘤療法的焦點。而實驗證明多數實體腫瘤内有VEGF 的異常高表達, 是作用最強, 特異性最高的促血管生長因子之一。VEGF 的過表達的大腸癌患者預後較差。Bevacizumab(Avastin) 是第一個被美國FDA 批準的血管生成抑制劑, 用于一線治療晚期結直腸癌。Avastin是一種新型的抗血管内皮生長因子的人源化基因工程單克隆抗體, 主要通過中和血管内皮生長因子, 阻斷它和内皮細胞上的受體結合。無論是單獨或與其他化療藥物結合Avastin 可減少腫瘤血管生成。

　　2 化療方式

　　2.1 術前化療

　　術前全身化療多采用經周圍靜脈持續靜脈滴注或口服給藥。5- Fu+CF 是結直腸癌标準化療方案。在此基礎上, 2000 年3 月美國食品與藥品監督管理局(FDA)把5- Fu+LV+CPT- 11 定爲進展期大腸癌的第一線化療方案。另外也可在5- Fu+CF 的基礎上分别加用CPT- 11、鉑類抗腫瘤藥、血管内皮細胞生長因子單抗、表皮生長因子受體單抗等。Capecitabine (Xeloda, 卡培他濱) 是一種口服氟尿嘧啶類藥物。Xeloda 在結直腸癌組織中濃度爲周圍正常組織的6倍, 于腫瘤部位轉化爲5’- DFUR 并轉爲具細胞毒性的Fu, 從而選擇性殺傷腫瘤細胞。對5- Fu 耐藥者Xeloda 仍可能有效。2001 年, FDA 批準用于晚期結直腸癌的一線治療。臨床使用方法爲2 510 mg/d 連續用兩周停1 周, 3 周1 療程。口服卡培他濱較靜脈推注5- Fu+LV 方案高效安全, 方便低毒, 它取代5－Fu+LV 與其他新藥聯合應用是近年的研究熱點之一。
　　　　　
　　新輔助化療是近年倍受關注的預防術後肝轉移方法之一。針對實體惡性腫瘤的區域動脈灌注化療是新輔助化療方法之一。化療藥物對于腫瘤細胞的殺滅作用依賴于其在腫瘤局部的濃度, 藥物濃度每增加1 倍則其對腫瘤細胞的殺傷作用增加10 倍, 而區域動脈灌注化療則正是爲提高腫瘤局部藥物濃度而設計的治療方案。許劍民、鍾芸詩等研究報道了術前肝動脈聯合區域動脈灌注化療安全、有效, 可顯著降低Ⅲ期結直腸癌術後肝轉移發生率, 延長患者生存期的結論。其他研究報道術前區域動脈灌注化療( PRAC) 還可能通過抑制腫瘤血管生成或調節直腸癌細胞調亡而具有抗腫瘤作用。

　　大腸癌遠處轉移的患者隻有得到根治性切除,才能達到長期的生存率, 而接受了系統術前化療的患者往往具有很高的切除率。然而術前化療的不足是腫瘤對傳統化療藥物和化療途徑的低反應性。在S GIACCHETTI 和M ITZHAKI 等的研究中, 對原有無法切除的肝髒轉移患者( 腫瘤直徑大于5 cm、多于4 個以上的結節或者位置不良腫塊) 實施三藥聯合化療( FOLFOX4 方案: 奧沙利鉑+ 5- Fu+ 甲酰四氫葉酸) , 然後評估患者病情, 對有切除機會的患者, 均行轉移竈切除術。結果顯示: 151 名患者中, 腫瘤轉移竈的大小減少大于50%的有89 名( 中位生存期爲24 個月) , 5 年生存率爲28%。77 名患者(51%) 實施了以根治性切除爲目的的手術, 58 名患者(38%)肝髒轉移竈得到根治性切除, 77 名手術患者的中位生存期爲48 個月, 而5 年生存率爲50%。提示有效的化療聯合外科手術對于以前無法切除的

　　另外, 對部分局部進展期的低位直腸癌, 因腫瘤位置偏低和侵犯範圍偏大而暫時不能夠作保肛手術的患者, 需要尋求新的術前治療方法。适當劑量的術前聯合放化療, 可以使腫瘤的分期下降, 切除率得到提高, 獲得更多的保肛的機會, 毒性反應較輕。對于仍期低位直腸癌患者, 經過手術前的放化療, 多數患者可保存括約肌, 而且括約肌的功能良好, 提高了患者的生活質量。

　　2.2 根治術後輔助化療

　　術後輔助化療的意義早已明确, 化療的基礎用藥仍是5- Fu+ CF, 其他一些文獻報道的有Mayo 方案: CF 20 mg/( m2·d) , 5- Fu 425 mg/( m2·d) , 靜脈滴注d 1~5, 每4、5 周1 療程。de Gramont 方案: CF200 mg/( m2·d) , 靜脈滴注2 h, d1、2; 5- Fu 400 mg/ ( m2·d) , 先推注, 接着5- Fu 600 mg/( m2·d) , 持續靜脈滴注24 h, d1、2, 每2 周1 次。AIO 方案: LV500 mg/m2 靜脈滴注2 h, 5- Fu 600 mg/m2 靜脈持續滴注24 h, 每周用1 次, 連用6 周, 休息2 周等。FOLFOX4: 即de Gramont 方案基礎上加上I L- OHP85 mg/m2 靜脈滴注2 h, 目前, F0LFOX4 爲進展期結直腸癌的一線方案。FOLFOX6: 即LOHP 100 mg/m2,2 h, d1, 聯合CF 400 mg/m2, 持續靜脈滴注2 h, d1,5- Fu 400 mg/m2, 靜脈滴注, 接着5- Fu 2.4～3.0 g/m246 h 持續靜脈滴注, 每2 周1 次, 可作爲二線方案治療。

　　2.3 腹腔化療

　　腹腔種植轉移是大腸癌轉移中比較常見的一種方式。大腸癌術後複發常見于腹腔, 原因是癌細胞在腹膜内的有效種植率要比在血管或淋巴管内高。腹腔給藥可以用來預防和治療大腸癌區域淋巴結、肝髒及腹膜複發。實驗研究發現, 術後早期腹腔化療不僅能明顯抑制大鼠腹膜種植瘤形成, 而且還能降低肝轉移的發生率。SCHEITHAUER 等對121例結直腸癌患者進行術後早期聯合腹腔5- Fu 和靜脈四氫葉酸化療, 結果發現。治療組局部複發率和肝轉移率明顯低于對照組。腹腔化療的給藥途徑主要有3 種: Tenckhhoff 導管系統; 永久性皮下埋泵的置管方式; 腹腔内一次性穿刺置管方式: 采用靜脈穿刺導管行腹腔穿刺, 後置入矽膠管, 行腹腔化療, 療程結束後拔管。其操作簡單安全, 無需長期帶管, 且價格低廉, 國内多采用此法。

　　2.4 姑息化療

　　提高大腸癌病人的生存率是目前醫務工作者研究的熱點。姑息化療有利于提高了帶瘤生存率。可采用區域灌注化療, 以減緩轉移腫瘤的生長, 減少并發症; 也可以将化療藥物從或乙狀結腸雙腔造瘘口遠端給以腔内滴注, 使腫瘤直接浸泡在化療藥物中, 增強了殺傷作用, 可使腫瘤組織壞死, 腔内脫落, 對防止梗阻有明顯效果, 直腸腔内滴注還可有效防治直腸腔内種植轉移, 阻止病情進一步發展。目前, 腫瘤病人外科治療的新理念正在逐步形成, 不再追求片面的手術切除率, 而是針對如何延長病人的生存期、減少腫瘤相關症狀, 提高病人的生存質量。在這方面中藥表現出比西醫優越，各種辨證論治的中藥正在越來越多的應用于臨床，爲大腸癌中醫藥治療提供了發展契機。