替比夫定（Sebivo）——藥品說明書

 替比夫定（Sebivo）——藥品說明書 
 
作者：新特藥房 文章來源：肝病藥物網 點擊數：325 更新時間：2007-3-20 15:57:48
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【藥品名稱】

商品名：Sebivo™ ，美國商品名爲TYZEKA™

普通名：替比夫定

本品主要成份爲替比夫定，其化學名爲： 1-((2S,4R,5S)-4-羟基-5-羟甲基四氫呋喃-2-y1)-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮；本品所含有效成份替比夫定爲天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對映體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒HBV藥物。

          其結構式爲：
 

分子式：C10H14N2O5；分子量：242.23

【性   狀】Sebivo™/TYZEKA™ (telbivudine) 薄膜衣片每片含替比夫定600mg，本品爲片劑，内容物爲白色略帶極微黃色的粉末，易溶于水（>20 mg/mL），微溶于乙醇(0.7 mg/mL)和noctanol (0.1 mg/mL)。本品其他非有效成分有：膠态二氧化矽(Colloidal Silicon Dioxide)、 硬脂酸鎂(magnesium stearate) 、微晶纖維素( microcrystalline cellulose) 、交聯聚維酮（povidone）、羧甲澱粉鈉(Sodium Starch Glycolate)、 二氧化钛(titanium dioxide) 、聚乙二醇(Polyethylene glycol) 、滑石粉（talc）和羟丙甲纖維素(Hypromellose)。

【藥理毒理】

作用機制：替比夫定爲天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對映體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶藥物。替比夫定在細胞激酶的作用下被磷酸化爲有活性的代謝産物——腺苷，腺苷的細胞内半衰期爲14小時。替比夫定5’-腺苷通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5’ -腺苷競争，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通過整和到HBV DNA中造成乙肝病毒（HBV）DNA鏈延長終止，從而抑制乙肝病毒的複制。替比夫定同時抑制乙肝病毒（HBV）DNA第一鏈(EC50 value = 1.3 ± 1.6 μM)和第二鏈(EC50 value = 0.2 ± 0.2 μM)的合成。替比夫定5’-腺苷濃度<=100μM時不會抑制人體細胞DNA多聚酶，濃度<=10μM時未觀察到明顯的細胞線粒體毒性。

抗病毒作用：在鴨乙型肝炎病毒感染的鴨肝細胞中和HBV病毒表達的人類肝細胞株2.2.15中觀察替比夫定的抗病毒作用，結果爲：替比夫定抑制50%病毒DNA複制的濃度（IC50）在兩類細胞系統中爲0.2μM左右。在細胞培養中，替比夫定的抗病毒作用不被核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑(NRTIs) ——去羟肌苷Didanosin和司他夫定抵抗，而與阿德福韋聯用具有協同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低(EC50value >100 μM)，但不抵抗阿巴卡韋、去羟肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、泰諾福韋(Tenofovir)和齊多夫定。

耐藥性：對一項三期全球登記試驗(007 GLOBE study) 中實際治療(as-treated)的分析發現，接受替比夫定每天口服600 mg的患者52周後，血清中未發現可檢測的HBV DNA的比例分别爲  59% (252/430) 和89% (202/227)。第52周，接受替比夫定治療的HbeAg陽性和 HbeAg陰性患者血清中HBV DNA水平≥1,000 copies/mL的比例分别爲(34%) 和19/227 (8%)。基因型分析發現含有可擴增HBV 病毒DNA而且治療超過16周（≥16 weeks）的HbeAg陽性和 HbeAg陰性患者中出現一個或多個氨基酸替換和病毒學衰退(rtM204I, rtL80I/V, rtA181T, rtL180M, rtL229W/V)的比例分别是49 /103和12 /12。在46例發生變異的患者中，其中的34例中rtM204I替換是最常發生的變異而且與病毒學反彈有關(≥1 log10 超過最低點)。

交叉耐藥性：核苷類抗乙肝病毒（HBV）藥物具有交叉耐藥的特點。發生rtM204I變異或者rtL180M/rtM204V雙變異的對拉米夫定耐藥的HBV病毒對替比夫定抗病毒應答率（效果）降低超過1000倍。替比夫定對與rtM204V變異有關的拉米夫定耐藥的病毒仍有效（效果降低1.2倍），表現出中度的抗病毒活性。替比夫定對rtM204V變異的HBV病毒的作用還沒有臨床試驗作參考。在細胞培養中，與阿德福韋酯耐藥有關的rtA181V變異的病毒對替比夫定的敏感度減低3到5倍；與阿德福韋酯耐藥有關的N236T變異的病毒對替比夫定仍然敏感。

【藥代動力學】健康與慢性乙肝病人服用替比夫定的藥代動力學相似。在服用1~4小時（中值爲2小時）後，替比夫定最大血藥濃度(Cmax)爲3.69 ± 1.25 μg/mL (mean ±SD)，AUC0-∞爲26.1 ± 7.2μg·h/mL (mean ± SD)，低谷血藥濃度(Ctrough)爲0.2-0.3 μg/mL。每天一次600mg，連續給藥5~7天後達到穩态濃度，藥物半衰期爲15小時。單劑600mg服用時，食物（高脂肪 (~55 g)、高能量 (~950 kcal) meal）不影響TYZEKA™替比夫定的藥代動力學。體外試驗表明替比夫定與人血漿蛋白結合率低(3.3%)，口服後，替比夫定在血液中被血漿和血細胞分開，并迅速在周圍組織中分布。替比夫定對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。替比夫定不是這些酶的作用底物。替比夫定通過被動擴散的方式以原藥的形式通過腎髒排出，因爲腎髒分泌是替比夫定清除的最主導途徑，所以中重度腎功能不全者或正進行血液透析應相應調整劑量和服用方法。

【藥物相互作用】替比夫定通過腎小球濾過和腎小管被動擴散的方式經腎髒排洩，故與其它經腎小管分泌的藥物發生相互作用的可能性很小。替比夫定與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加替比夫定或合用藥物的血清濃度。

【适應症】本品适用于治療有乙型肝炎病毒活動複制證據，并伴有血清氨基酸轉移酶（ATL或AST）持續升高或肝髒組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

【用法和用量】患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下使用本品。和青少年（>=16歲）本品的推薦劑量爲每日1次，每次600mg，飯前或飯後口服均可。治療的最佳療程尚未确定。勿超過推薦劑量使用。腎功能損傷且肌酐清除率≥50 mL/min患者，按照推薦劑量和用法服用即可；腎功能損傷且肌酐清除率<50 mL/min患者包括進行血液透析終末期腎病(ESRD)患者，應在醫生的指導下調整劑量和用法。終末期腎病(ESRD)患者服用本品應在血液透析完後進行。肝功能損傷患者，無需改變推薦劑量和用法。服用本品期間，應當定期監測乙型肝炎生化指标、病毒學指标和血清标志物，至少每6個月1次。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】替比夫定可以分泌到大鼠的乳汁中，但未對替比夫定對孕婦和HBV母嬰傳播的影響進行研究；目前尚不知道替比夫定是否會分泌到人的乳汁，所以哺乳期婦女使用本品應避免授乳。

【兒童用藥】替比夫定在16歲以下患者中的療效和安全性尚未明确。本品不宜用于兒童和青少年。