隐匿性HBV感染

     世界衛生組織統計全世界感染乙型肝炎病毒(HBV)的人口約三十億，其中四億爲乙肝病毒攜帶者，而我國是高感染地區，已有六億人感染過乙肝病毒，約l.2億人攜帶乙肝病毒，其中約l／4的病人最終發展爲慢性肝病，包括慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌。慢性乙型肝炎是臨床常見病，我國現有慢乙肝病人超過3000萬，每年因肝病死亡人數約30萬。迄今爲止，慢性乙型病毒性肝炎是全球共同關注的疾病，如何有效地治療慢性乙肝一直是國家列爲重點的科研項目。

    但是，上述HBV感染的流行病學調查統計結果是采用常規HBV檢測方法所得的。衆所周知，随着HBV感染的慢性化，HBV複制的相對低下，伴随HBV基因整合入宿主細胞核基因組中，臨床研究和觀察發現，肝硬化和肝癌病人中陽病人多于大三陽病人，肝癌和癌旁肝組織中均有整合型HBV DNA存在。但臨床上，可見到血清HBsAg陰性或/和HBsAb陽性而血清和/或外周血單個核細胞（PBMC）中HBVDNA陽性，和/或肝組織HBV抗原，和/或HBV DNA陽性的一種HBV感染，即隐匿性HBV感染（Occult HBV Infection，又稱沉默型乙型肝炎Silent Hepatitis B或潛在性HBV感染Latent HBV Infection）。

    一般認爲，造成血清HBs Ag陰性甚至血清HBV DNA陰性而血清和/或PBMC和/或肝組織中HBV DNA和/或HBV RNA陽性有下述原因：

    （1）HBV病毒低水平複制，抗原表達量低：多數觀察結果顯示，隐匿性HBV感染血清中HBV DNA水平較低，臨床常規酶免疫測定（EIA）試劑靈敏度不能檢測出，隻有依靠高靈敏度的PCR技術，這是隐匿性HBV感染的主要原因；

    （2）HBV 基因變異：HBV DNA序列的變異，尤其是S 區及前S區變異可影響HBV蛋白表達而導緻HBsAg陰性，同時可能介導HBV對機體免疫反應的微弱反應。此外HBV基因型和非前-S/S 區變異是否與HBV感染隐匿有關尚待研究；

    （3）HBV整合到宿主染色體中：已知不論在急性和慢性HBV感染，HBV DNA都能夠整合到肝細胞染色體DNA 中，HBV DNA的整合可導緻病毒DNA序列重排，進而影響HBsAg表達；

    （4）PBMC感染HBV：HBV能夠感染PBMC并在其中複制，在隐匿性HBV感染者中發現HBV感染的PBMC，提示可能是持續HBV感染的來源。有研究發現在HBsAg消失後多年，仍可在PBMC中檢測到HBV DNA，因此肝外組織細胞病毒的存在可能是隐匿性HBV感染的原因；

    （5）宿主免疫應答異常：有力的細胞免疫介導的免疫應答是終止HBV 病毒的主要機制，但在機體免疫功能低下或免疫耐受狀态下，可能無法清除低水平的病毒而出現隐匿性HBV感染；

    （6）受其他病毒感染的幹擾(Viral cross-talk)：與其他嗜肝性病毒重疊感染，可相互影響導緻HBV複制受到限制而呈低水平；

    （7）含有HBV免疫複合物的形成：因免疫複合物的抗體封閉試劑中抗體與免疫複合物的抗原的結合，而緻HBsAg假陰性結果；

    （8）國産試劑的靈敏度和質量問題：在我國HBV血清學标志檢測試劑的靈敏度可能是診斷隐匿性HBV感染的原因之一

    最近，有關血清HBs Ag陰性甚至血清HBV DNA陰性的隐匿性HBV感染的報導在國内外醫學文獻中出現頻率不斷增加，隐匿性HBV感染既可見于伴有機體免疫功能相對低下的易于惡變或病情惡化的HCV、HIV感染病人中（遠遠高于10%），尤其是"非甲~非庚（NA~NG）"性病毒性肝炎和隐源性肝硬化中，亦可見于抗HBs陽性的處于乙肝恢複期/過程中的"康複"者和HBV抗原抗體（"二對半"）全陰的（所謂"健康正常"的獻血人群和體檢人員中（10%）。因此，真實的、全部的HBV感染情形的嚴重性遠遠不止目前流行病學資料所認爲的這麽輕。因此，HBV感染的治療則更不隻是簡單的常規血清HBV抗原和血清HBV DNA陰轉。如果将HBsAg陰性作爲病毒"根除"的證據，顯然不能認爲是治療的成功。而目前一般僅将HBsAg血清轉換作爲治療的終點，則更不能認爲達到清除病毒的目的,而應是全方位的抗HBV複制和突變及整合，以防止隐匿性HBV感染。