膽紅素的臨床評價

    膽紅素作爲體内的代謝産物，傳統觀念一直認爲它是對機體有損傷的一種有害代謝物。近一世紀來，臨床一直把血中膽紅素含量作爲肝、膽、胰疾病的診斷指标。但随着近年來人們對血紅素氧合酶(HO)/一氧化碳(CO)-膽紅素系統的不斷深入研究，發現傳統觀念對膽紅素的認識不夠完全。膽紅素不隻是體内的代謝産物，在一定的濃度下，它還是一種内源性強抗氧化劑，具有抗氧化、抗脂質過氧化、保護細胞免受傷害以增強維生素C和E的抗氧化能力等作用。因此，現就膽紅素對心、腦、肝和血管的保護作用進行綜述。

　　1  膽紅素的來源

　　人體内全部膽紅素是由血紅素降解産生。體内80%～90%的血紅素來自血紅蛋白，10%～20%的膽紅素來源于肌紅蛋白、環氧化酶等其他含血紅素的蛋白，人體細胞漿中的血紅素被HO降解爲膽綠素、CO和鐵，膽綠素在膽綠素酶的作用下很快轉化爲膽紅素［1］。HO是血紅素分解代謝的起始與限速酶，因此，人體内膽紅素的水平是由HO所調控。HO是哺乳動物組織細胞微粒體的一種蛋白酶，它有3種異構體，HO-1、HO-2、HO-3，HO-1爲誘導型，HO-2與HO-3爲非誘導型。HO-1主要分布于肝、脾、網狀内皮系統和血管壁細胞中。許多刺激因素：如重金屬、血紅素、炎性細胞因子、發熱、缺氧、氧化修飾的低密度脂蛋白(LDL)等均可誘導HO-1表達增高［2］。因此與HO-2、HO-3相比HO-1在應激狀态下對膽紅素的生成影響大。

　　2  膽紅素的去路

　　在網狀内皮系統中生成的膽紅素是親脂性的，能自由透過細胞膜進入血液，在血中，它主要與血漿蛋白結合爲膽紅素，是膽紅素在血中的運輸形式，也有少量膽紅素與α1球蛋白結合。血中膽紅素與蛋白質結合因分子量增大，故不能通過腎小球随尿排出。另外，膽紅素在肝髒内的轉化主要表現在：(1)肝細胞對膽紅素有攝取；(2)肝細胞對膽紅素有轉化作用；(3)肝髒對膽紅素有排洩作用。再次膽紅素在腸中進行腸-肝循環、進一步轉化，如此完成了膽紅素的分解代謝［３］。

　　3  對膽紅素的傳統認識

　　傳統觀念認爲，膽紅素是人體内的一種有害物質。膽紅素在體内以遊離與結合兩種形式存在，血液中膽紅素結合蛋白對體内膽紅素的濃度起着調節作用，在生理情況下，膽紅素被葡萄糖醛酸還原爲糞膽原和尿膽原，前者随糞便排出，後者随尿排出。當血液中的總膽紅素濃度大于23.5μmol/L時常作爲肝膽疾病診斷的指标；當血液中的總膽紅素含量超過51.0μmol/L時臨床上出現黃疸。膽紅素含量過度增高确實能對人體造成傷害，輕者如黃疸病人的煩擾性瘙癢，重者可緻新生兒患核黃疸症，對新生兒大腦造成不可逆性損傷。有文獻報道50%以上的溶血性病人患有肝硬化，其發病機制雖然尚不十分清楚，但可能與膽紅素含量增高有關。由于膽紅素含量過度增高的确能對人體造成傷害，因此，傳統觀念一緻認爲膽紅素是人體内的一種有害物質，其濃度越低越好。

　　4  膽紅素的現代觀點

　　4.1  膽紅素在血管壁内的抗氧化作用  近來的研究表明，HO/CO-膽紅素系統在動脈粥樣硬化的發病過程中具有重要的保護作用。膽紅素本身還能抑能人體纖維細胞内蛋白激酶C的活動，而血管壁細胞内緻動脈粥樣硬化因子的許多效應是通過活化蛋白激酶C介導的。因此，膽紅素除本身的抗氧化作用外，還能通過抑制蛋白激酶C發揮細胞保護作用。已有越來越多的臨床證據表明，血清中膽紅素濃度減低是誘發冠心病的參與因素。

　　4.2  膽紅素對心髒的保護作用  HO及其代謝産物、膽素對心髒的保護作用近年已引起人們的重視。有研究表明，HO-1在心髒應激時能夠被誘導表達，HO的衍生物膽紅素對減少心肌細胞脂質過氧化，減輕缺血/再灌注對心肌造成的損傷，防止心室肥厚等方面具有重要的病理生理意義。

　　4.3  膽紅素對大腦的保護作用  大腦神經元内含有豐富的HO-2，HO-2降解血紅蛋白生成的膽紅素對腦神經具有重要的保護作用。在神經系統内，HO-2是調控膽紅素生成的主要酶，它比HO-1的作用更爲重要。

　　4.4  膽紅素對肝髒的保護作用  雖然膽紅素是診斷肝髒疾病的指标之一，但是在一定濃度範圍内膽紅素确實對肝髒具有保護作用。Yamaguchi等［４］爲了研究膽紅素在肝髒缺血再灌注時的抗氧化作用，他們将小鼠肝髒門靜脈和肝髒動脈閉塞，然後再灌注。灌注4h，肝髒中HO-1 mRNA的水平達到最高峰，HO的活性也開始增高，并能持續2h，尿中的膽紅素含量也達到最大值。Ossloa和Tomaro［５］的研究也證實了膽紅素的肝髒中具有抗氧化應激、抗脂質過氧化作用。他們用UVA照射小鼠，然後測定小鼠肝髒中的脂質氧化物、抗氧化酶和HO-1活性。結果顯示，照射後3h脂質過氧化物和過氧化氫的濃度達到最高值，抗氧化酶水平明顯下降，6h後HO-1明顯被誘導，12h後達峰值。然而在照射前2h給小鼠飼喂膽紅素則能明顯抑制脂質過氧化物的增高，阻止抗氧化酶的降低。這些實驗結果說明，氧化應激能夠誘導膽紅素的生物合成，膽紅素在肝髒内具有抗氧化和抗脂質過氧的作用。

　　綜上所述，傳統觀念對膽紅素的認識不夠确切。雖然膽紅素含量過高對人體造成傷害，但适量的膽紅素在心、腦、肝髒和血管等多種組織與器官具有保護作用，它是一種強抗氧化劑，能夠保護LDL不被氧化、抵抗氧自由基損傷和發揮細胞保護作用，它在體内具有重要的生理與病理生理意義。由于膽紅素在體内具有傷害與保護的雙重作用，因此，膽紅素在體内濃度的高低至關重要，如何調控體内膽紅素濃度，使其能在應激狀态時充分發揮抗氧化作用，又不至于對人體構成傷害，還有待于進一步研究。