子宮頸癌與乳頭狀瘤病

　　宮頸癌是婦科惡性腫瘤中發病率高，危害最大的疾病.流行病學調查表明，宮頸癌可能是由量種性關系傳播因素所觸發.1966年Naib等用細胞學和組織病理學方法檢查生殖呂疱疹病毒感染者宮頸癌的發生率，結果比一般住院病人高4倍，首先觀察到HSV-Ⅱ型病毒與宮頸癌間存在的關系.而後不少國内外學者緻力于這方面的研究，獲得了許多資料，并且認爲HSV-Ⅱ型可能是宮頸癌發生的潛在緻瘤因素.在宮頸癌病毒病因研究中，HSV-Ⅱ型受到不少研究者的重視，其根據在于:宮頸癌病人比對照組具有較高的HSV-Ⅱ型特異性抗原(AG4)的抗體，但是即便用最靈敏的方法，仍有部分宮頸癌病人血清呈陰性;HSV-Ⅱ型可誘發齧齒類動物宮頸和陰道産生腫瘤，并在體外轉化倉鼠細胞;通過DNA-RNA原位分子雜交，在癌前期或惡性宮頸組織中，發現了HSV-Ⅱ型特異的mRNA，陽性率爲35-67%;子宮切除後，HSV-Ⅱ型中和抗體保持低水平;1972年Frenkel等報道，在人宮頸組織中測出了HSV-Ⅱ型病毒的DNA;宮頸癌組織或癌前期細胞中測出HSV-Ⅱ型的抗原.上述資料顯示了HSV-Ⅱ型與人類宮頸癌的關系，但是由于實驗中仍有不少陰性結果的病人，特别是HSV-Ⅱ型病毒DNA的檢測，除Frenkel等報道的陽性結果外，未能在宮頸活檢樣品中測出，即使應用靈敏的雜交技術，也未得陽性結果.因此對HSV-Ⅱ型是宮頸癌病毒病因的假說，需重新評價.動物狀瘤病毒與鱗狀細胞癌的關系已經确定.長期以來，已知人類狀病毒(HPV)可引起人燈良性的腫瘤和疣，如生長在生殖器官附近皮膚和粘膜上的人類尋常疣、尖銳濕疣以及生長在粘膜上的狀瘤.近年來許多實驗資料顯示，HPV在宮頸癌發生過程中可能起了更重要的作用。

　　Meiselo和Purola兩個實驗室分别報道了在宮頸癌病人的癌細胞中發現有狀瘤病毒顆粒和抗原，首先提出了HPV感染與宮頸細胞惡化的關系.HPV是一組不同病毒的總稱，組成一個科，其病毒形态類似，但DNA限制性内切酶圖譜各異，核殼體蛋白質的抗原性不同.1982年美國冷泉港會議報道，通過限制性内切酶圖譜，鑒别了15種亞型.但也有文獻報道已鑒别出51個亞型。人類宮頸感染狀瘤病毒後，多以非濕疣形式出現，它和尖銳濕疣是同一性質的病變.宮頸非濕疣有多種名稱，如扁平濕疣(flat condyloma)、非濕疣性宮頸疣性病毒感染(noncondylomatous cervical warts virusinfection)、亞臨床狀瘤病毒感染(subclinical papillomators virus infection)和非典型濕疣(atypical condyloma，下稱濕疣).據估計每年約有7%的宮頸濕疣會發展成宮頸侵潤癌.

　　根據現有的文獻資料，HPV與宮頸癌關系的研究根據是:狀瘤病毒感染生殖道可潛伏在細胞内若幹年，一旦機體免疫力降低，潛伏的病毒可恢複活動，從病毒感染到發生腫瘤的長期間隔，與在實驗性腫瘤的作用引符合;文獻上曾報道2例外陰濕疣，最後發展爲外陰癌;Reid在80例宮頸原位癌和侵襲癌中發現73例(91%)合并宮頸濕疣，而對照組僅12.5%顯示有濕疣(P<0.001);用免疫過氧化酶技術，在46-60%宮頸濕疣和48%輕和度中度非典型增生細胞中查到HPV抗原;宮頸濕疣上皮細胞核内45.2%可以發現HPV病毒顆粒;宮頸癌細胞中檢出HPV的DNA序列.應用核酸雜交方法在女性生殖器官腫瘤中測出HPVDNA，是提示HPV與宮頸癌發病關系的重要證據之一.McCance(1983)在50%以上的宮頸上皮内新生物病變(CIN)中檢出HPV-6序列.最近在CIN或侵襲性宮頸癌病人的癌細胞中，發現80%發上有HPV-16基因組的同源序列，這種基因組序列，曾在德國病人20個樣品中的12個和南美洲病人35個樣品中的10個中檢測到.新近在宮頸癌細胞中還發現有HPV-18序列[29].鑒于HPV亞臨床感染與CIN共同存在，并在癌細胞中檢出HPV基因序列，提示HPV可能是宮頸癌的緻癌因素.有人推測其過程可能是:HPV感染首先引起良性增生，通過有同階段營養不良細胞(koilocytic cell)、非典型間變，發展爲原位癌，最後出現宮頸惡性腫瘤.

　　上述研究雖已表明HPV與宮頸癌的發生有密切關系，但由于HPV尚不能在組織培養的細胞内生長，因而無法在免疫學和流行病學方面得到更多資料.另外，在某些自然的或實驗條件下，狀瘤病毒誘發的狀瘤雖具有轉化爲鱗狀上皮細胞癌的傾向，然而對于大多數狀瘤，這種轉化似乎需要其它輔助因子的存在.多數學者相信，宮頸癌的發生除需有HPV感染外，還需有癌啓動作用的輔助因子的配合.已有資料顯示紫外線，X射線、吸煙及化學物質對疣、狀瘤轉爲惡性腫瘤均有緻突變及啓動作用.Zur Hausen提出了HPV與HSV-Ⅱ型協同作用誘發宮頸亞性轉化的假說:特異性狀瘤病毒感染正常細胞導緻狀瘤細胞增生，在HSV-Ⅱ型感染的啓動下，引起宮頸表皮内惡性轉化的發生，最後導緻侵潤性癌.此假說尚等進一步的實驗證明.

　　最後應該指出，目前尚缺乏HPV引起宮頸部的直接證據，有些學者仍然認爲很難排除HPV是人類宮頸間變或癌患者細胞中“過客”病毒的可能性.因此提出用HPV疫苗免疫人群，如果發現這些人群中宮頸癌發病率降低，不僅進一步證明HPV感染與宮頸癌發生的關系，而且還有重要的預防價值。