從奧希替尼的醫學策略看TKI市場之風雲變幻

早晨被窗外小鳥悠揚的歌聲喚醒，原來是滬上青年才俊@懶道人 先生正在深情地給謙總《我不擔心奧希替尼上市後的業績，我擔心的是……》的大作點贊。拜讀完謙總的新作，仿佛一道缤紛的彩焰閃耀在吾等的上空，照亮了我們的眼睛。奧希替尼被CFDA批準火速上市，被行業驚呼爲重磅巨獻。在謙總雄文的基礎上，俺從另一個角度來談談非小細胞肺癌（NSCLC）TKI藥物市場未來之風雲變幻。

普遍認爲，奧希替尼是用于EGFR突變NSCLC患者疾病進展後出現T790M突變的患者（這次說明書批準的适應症也是如此），AZ手握這個神器與易瑞沙聯手收割驅動基因主導的NSCLC市場，拿謙總的話說，奧希替尼将走高端路線，重點拿下三甲前幾十家醫院，易瑞沙下沉基層。

其實AZ的雄心可能更加高昂，早在去年年底，我在西南，西北多家綜合性三級醫院的長廊裏就多次看到A家T790M突變及用藥路徑的POP, 且奧希替尼早已虎視眈眈EGFR突變的NSCLC一線治療。大家知道，EGFR突變NSCLC患者目前标準治療方案是吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼三兄弟的天下。奧希替尼做了一個令人驚歎的市場大局，它要統攬NSCLC EGFR敏感突變的多線治療。

有研究說，在未經治療的EGFR敏感突變NSCLC患者中，EGFR T790M突變率達40%，且治療後的腫瘤異質性更明顯，後續治療更加棘手。因此，奧希替尼是否可以用于一線治療值得去積極探索。随後開展的奧希替尼(80 mg/d或160 mg/d)一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的Ⅰ期擴大隊列的研究中，随訪16.6個月，DCR爲98%，ORR爲77%，中位PFS達19.3個月。尤其是5例初始攜帶T790M突變的患者，最佳療效均達到 PR，DCR達到12.2～20.7個月。在不良反應方面，AE導緻的減量事件在80 mg組和160 mg組分别爲10%(3/30)和47%(14/30)。3度及以上不良反應溫和，主要有腹瀉、口腔炎、甲溝炎和惡心。該研究表明，奧希替尼一線治療EGFR敏感突變和T790M突變NSCLC患者安全有效。

不光如此，奧希替尼又大膽啓動了NCT02296125研究，該研究選擇初治局部進展或轉移的NSCLC(腺癌)，且存在二種常見的EGFR敏感突變（19号外顯子缺失，21号外顯子L858R點突變）。以上患者經評估适合使用吉非替尼或厄洛替尼作爲一線治療。研究設計爲奧希替尼與吉非替尼或厄洛替尼開展頭對頭研究，來評估以上治療方案的療效與安全性，據說，将在今年晚些時候發布研究數據。

NCT02296125如是陽性結果，将迎來NSCLC 上空巨大驚雷，TKI家族将面臨重新洗牌。而且更加讓人不可思議的是，對于T790M野生型的患者，奧希替尼也看到了比較意外的療效，如此說來，奧希替尼不就搖身變成了TKI裏廣譜“抗生素”了？ 基于前期一線治療的結果，本人對NCT02296125研究充滿信心。

因此，奧希替尼在後續競争産品沒有上市之前，就是TKI家族絕無僅有的大土豪。NSCLC一線治療階段EGFR敏感突變的患者（當然以經濟發達地區三甲醫院爲主）、一線治療後T790M突變的患者以T790M野生型的患者均被奧希替尼一并打包“回營”，都成了A家的菜。

由于一線治療耐藥後近60%的患者出現T790M敏感突變，所以剛剛被批準的二線TKI将哭暈在廁所，緻命的是，二代TKI耐藥時間非常短，副作用較大，臨床上或難以施展拳腳。除非這家MNC像國内公司一樣，鬥膽去做大面積超适應症推廣。

關于一代TKI三兄弟，埃克替尼絕非像有文章說，“麻煩來了”。剛剛進入全國醫保目錄，一代TKI還将出現相對比較樂觀的市場活躍期。且近階段奧希替尼還限用于一代TKI耐藥出現T790M耐藥的二線治療，即使NCT02296125試驗是陽性結果，它被批準用于一線治療還需要很長一段時間。

埃克替尼主要的競争對手是齊魯，二家今後拼的是地面銷售人員的滲透能力，重要的因素是客戶關系。從銷售邏輯來看，齊魯和AZ會影響埃克替尼的市場份額。影響一代市場份額的還有印度的仿制品，它在國内的大小醫院出鏡率也是非常高的。比較難以預測的，未來幾年，後面還有多家國産第一代TKI蜂擁上市，這種中位時間6個月就耐藥失效的初級靶向藥物，不知道有幾家會被拍暈在沙灘上。

奧希替尼的出現，跟在後面明顯收益的還有印度的仿制品和一些分子診斷公司。二年前我在地市級醫院拜訪專家，就看到不少病人在吃印度的AZD9291，預計未來它滲透市場也會更加瘋狂。

我不做A家産品Launching後的動作預測，但我覺得銷售如同一場戰争，應盡快啓動與國家的醫保支付談判，第一時間擴大市場覆蓋，深耕市場。因爲，CO1686和國産研發的AZD9291以及AZD9291耐藥後催生的第四代TKI已浩浩蕩蕩在路上。

TKIs市場之風雲變幻，一切皆有可能，讓我們拭目以待。

作者：楓葉的腳步

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