遺傳性高血壓

　　原發性高血壓是多基因疾病，即在多“微效基因”聯合缺陷和外源環境因素共同作用下導緻血壓異常升高[1]。單基因性高血壓和原發性高血壓明顯不同，它是由于某一個基因突變造成的，常少年發病，符合孟德爾遺傳定律，兩者既有區别又有聯系。

　　1 單基因性高血壓分類

　　被确認的單基因性高血壓共有四種，按其被确認時間依次爲：糖皮質激素可治療性醛固酮增多症（glucocorticoid remediable aldosteronism,GRA）、Liddle綜合征、拟似鹽皮質激素過多症（apparent mineralocorticoid excess,AME）和Bilginturan綜合征，相信将來還會有新的單基因性高血壓被确認。

　　1．1 糖皮質激素可治療性醛固酮增多症

　　GRA是第一個被确認的單基因性高血壓，常表現爲中到重度高血壓，伴低腎素和低血鉀，其主要發病機理是醛固酮大量“異位分泌”導緻水鈉潴留所緻[3]。

　　人類正常8号染色體含有兩個調節腎上腺皮質激素分泌的基因：11β-羟化酶基因和醛固酮合成酶基因，兩者不僅具有高度序列同源性，而且其内含子、外顯子排列順序亦完全相同。生理情況下，11β-羟化酶主要受ACTH調節，是糖皮質激素合成的限速酶，而醛固酮合成酶主要受血管緊張素Ⅱ調節。在減數分裂期間，由于8号染色體兩條染色單體聯會時配對不精确發生不等将造成部分基因重複，使GRA患者第8号染色體不僅含有正常的11β-羟化酶基因和醛固酮合成酶基因，而且還攜帶有一個新的“融合基因”[4]。由于患者醛固酮分泌主要受ACTH調節，因此可給予糖皮質激素以抑制ACTH分泌，減少醛固酮合成。此外，醛固酮受體拮抗劑亦有一定效果。

　　1．2 Liddle綜合征

　　此類患者同樣表現爲高血壓伴低腎素和低血鉀，但和GRA患者不同的是，此類患者體内并不存在腎上腺皮質激素的過多分泌。Liddle綜合征患者病變位于腎髒，主要發病機理是腎遠曲小管和集合管上皮Na+離子通道（ENaC）過度激活導緻水鈉重吸收過多[5]。ENaC含三個亞基：αβ和γ[6]。

　　導緻Liddle綜合征的突變可三類：（1）無義突變，如R564X，是由于編碼第564位氨基酸的核苷酸存在一個C→T的轉換，使原編碼精氨酸的密碼子成爲終止密碼子，導緻翻譯時C末端包括PY motif在内的75個氨基酸缺失[6]。其他的無義突變形式還有Q589X等。（2）錯義突變，如導緻βENaC pymotif氨基酸組成改變的P616A和Y618A，均由于單個核苷酸的置換導緻密碼子編碼氨基酸相應改變[7]。（3）移碼突變，如T592+1nt，由于在第592位密碼子處插入一個C，導緻該密碼子以後的可讀框完全改變，并在第605位提前出現一個終止密碼子，造成翻譯時C末端包括PY motif在内的45個氨基酸缺失[6]。其他的移碼突變形式有P594△1nt、L579△32nt等[8]。

　　對β或γ亞基保守的PY motif序列改變如體影響一EnaC活性，過去認識較少。目前認爲，β或γ亞基突變對單個ENaC鈉離子流通并無影響，而可能是改變了膜表面的ENaC數目[9]。Nedd4是一類泛素連接酶蛋白，它存在WW區和PY motif特異結合，介導EnaC的人胞和内化作用，因此Nedd4是ENaC的負性調節蛋白[7，10]。如PY motif改變或缺失，将造成ENaC不能和Nedd4結合，使ENaC半衰期延長，在膜表面大量堆積導緻水鈉重吸收增加[10]體外實驗表明，損失PY motif的ENaC較野生型半衰期增加7.3倍[11]。

　　Liddel綜合征患者可給予ENaC阻斷劑如氨氯吡咪，此外如有機會接受腎移植術症狀亦可得以控制。

　　1．3 拟似鹽皮質激素過多症。

　　AME患者體内并不存在鹽皮質激素過多，恰恰相反，這類患者血壓異常升高的原因是糖皮質激素過多，主要是皮質醇增多所緻。

　　人體鹽皮質激素受體和糖皮質激素受體同源性高達94%。體外實驗證明，糖皮質激素和鹽皮質激素對醛固酮受體具有同樣的親和性[13]。考慮到血中糖皮質激素濃度遠遠高于鹽皮質激素，因此體内必然存在一種機制以保證鹽皮質激素和其受體特異結合，這種機制便是11β-羟固醇脫氫酶（11β-HSD）對皮質醇的滅活作用。

　　11β-HSD有兩種異構體，11β-HSDⅠ主要存在于肝髒，11β-HSDⅡ主要存在于肝髒，11β-HSDⅡ主要存在于腎髒和胎盤。AME是由于11β-HSDⅡ缺陷造成的[12]。已報道的11β-HSDⅡ基因突變多達十幾種，分别位于第3、4、5外顯子和内含子3，可分爲以下幾類：（1）無義突變，如R374X由于存在一個C→T轉換，使第374位密碼子成爲終止密碼子，導緻翻譯時C末端32個氨基酸缺失[13]。（2）錯義突變，如R337C、R186C、R208C、R213C、R208H等，多爲C→T轉換所緻[12～15]。其中R337C在AME患者中所占比例最高。（3）移碼突變，如E356△1nt，導緻第356位密碼子以後的可讀框完全改變，并在第395位提前出現一個終止密碼子[13]。（4）整碼突變，如Y232△9nt、R337△3nt[12]。（5）内含子突變，發生在内含子3的一個拼接點附近，導緻由前mRNA生成mRNA時外顯子4被略過，同樣導緻大片肽段丢失[13]。

　　對AME患者可給予醛固酮挂号抗劑螺内酯并結合其他利尿劑治療。

　　1．4 Bilginturan綜合征

　　這類患者并不存在腎素抑制，也不屬于鹽敏感型[2]。除高血壓外，均合并有短指畸形和腦血管異常，常表現爲椎動脈分支血管的迂曲。Naraghi等[16]報道一組15例患者，100%合并有腦血管畸形。

　　該綜合征緻病基因已被定位于12P11.2-12.2[17]，但對該基因編碼産物及其在Bilginturan綜合征患者體内的突變情況目前仍不清楚。有作者推測這類患者的腦血管畸形可能影響到心血管中樞神經元的活動狀态[16]，但尚需進一步證實。此外，這類患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感系統反應正常，體外實驗表明，其纖維母細胞存在過度增殖現象[17]。到目前爲止，Bilginturan綜合征是和原發性高血壓最爲相似的單基因高血壓，但對其發病機理目前尚不了解。