地中海貧血是由什麽原因引起的？

　　【病因和發病機制】

　　本病是由于珠蛋白基因的缺失或點突變所緻。組成珠蛋白的肽鏈有4種，即α、β、γ、δ鏈，分别由其相應的基因編碼，這些基因的缺失或點突變可造成各種肽鏈的合成障礙,緻使血紅蛋白的組分改變。通常将地中海貧血分爲α、β、δβ和δ等4種類型，其中以β和α地中海貧血較爲常見。

　　1.β地中海貧血 人類β珠蛋白基因簇位于11p15.5。β地中海貧血(簡稱β地貧)的發生主要是由于基因的點突變，少數爲基因缺失。基因缺失和有些點突變可緻β鏈的生成完全受抑制，稱爲β0地貧;有些點突變使β鏈的生成部分受抑制，則稱爲β+地貧。

　　β地貧基因突變較多，迄今已發現的突變點達100多種，國内已發現28種。其中常見的突變有6種：① β41-42(-TCTT )，約占45%;② IVS-Ⅱ654 ( C → T )，約占24%;③β17 ( A → T );約占14%;④TATA盒- 28 ( A →T )，約占9%;⑤ β71-72(+A ), 約占2%;⑥ β26( G → A )，即HbE26，約占2%。

　　重型β地貧是β0或β+地貧的純合子或β0與β+地貧雙重雜合子，因β鏈生成完全或幾乎完全受到抑制，以緻含有β鏈的HbA 合成減少或消失，而多餘的α鏈則與γ鏈結合而成爲HbF( a2 γ2)，使HbF明顯增加。由于HbF的氧親合力高，緻患者組織缺氧。過剩的a鏈沉積于幼紅細胞和紅細胞中，形成a鏈包涵體附着于紅細胞膜上而使其變僵硬，在骨髓内大多被破壞而導緻“無效造血”。部分含有包涵體的紅細胞雖能成熟并被釋放至外周血，但當它們通過微循環時就容易被破壞;這種包涵體還影響紅細胞膜的通透性，從而導緻紅細胞的壽命縮短。由于以上原因，患兒在臨床上呈慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激紅細胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改變。貧血使腸道對鐵的吸收增加，加上在治療過程中的反複輸血，使鐵在組織中大量貯存，導緻含鐵血黃素沉着症。

　　輕型地貧是β0或β+地貧的雜合子狀态，β鏈的合成僅輕度減少，故其病理生理改變極輕微。中間型β地貧是一些β+地貧的雙重雜合子和某些地貧的變異型的純合子，或兩種不同變異型珠蛋白生成障礙性貧血的雙重雜合子狀态，其病理生理改變介于重型和輕型之間。

　　2.α地中海貧血 人類a 珠蛋白基因簇位于16Pter -p13.3。每條染色體各有2個a珠蛋基因，一對染色體共有4個a珠蛋白基因。大多數a地中海貧血(簡稱a地貧)是由于a珠蛋白基因的缺失所緻，少數由基因點突變造成。若僅是一條染色體上的一個a基因缺失或缺陷，則α鏈的合成部分受抑制，稱爲a+地貧;若每一條染色體上的2個a基因均缺失或缺陷，稱爲a0地貧。

　　重型α地貧 是a0地貧的純合子狀态，其4個a珠蛋白基因均缺失或缺陷，以緻完全無a鏈生成，因而含有a鏈的HhA、HbA2和HbF的合成均減少。患者在胎兒期即發生大量γ鏈合成γ4(Hb Bart s)。Hb Bart s對氧的親合力極高，造成組織缺氧而引起胎兒水腫綜合征。中間型和α地貧是α0和 a +地貧的雜合子狀态，是由3個a珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者僅能合成少量α鏈，其多餘的β鏈即合成HbH(β4)。HbH 對氧親合力較高，又是一種不穩定血紅蛋白，容易在紅細胞内變性沉澱而形成包涵體，造成紅細胞膜僵硬而使紅細胞壽命縮短。

　　輕型α地貧 是a+地貧純合子或a0地貧雜合子狀态，它僅有2個a珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相當數量的a鏈合成，病理生理改變輕微。靜止型a地貧是a+地貧雜合子狀态，它僅有一個α基因缺失或缺陷，a鏈的合成略爲減少，病理生理改變非常輕微。