缺血性腦血管病

　　缺血性腦血管病是中風的主要原因，約85％的中風是缺血性的，動脈粥樣硬化是基礎，中風存活的患者面臨的最大的問題是再發作和其他缺血性事件的發生，在一個1631例中風存活的患者的回顧性研究發現累計的再次中風發作、急性心梗和 血管性死亡在0.5，1，2，3年分别是4.2％,6.5％,9.8％11.8％。
 
 
 
大的臨床随機研究證據也顯示再次中風是非常有可能的。中風也是死亡的最主要的因素，10年的死亡率是79％，其中最主要的原因是初次中風發作27％，心血管病變26％。

　　缺血性腦血管病也被認爲是最有可能預防的疾病，估計80％的中風發作可以使用現代手段預防其發作，這些手段包括抗高血壓、降脂、抗栓以及外科及血管内治療等，這就需要在第一次出院時給患者長期的治療方案，密切監測治療的過程。但是，不是所有的醫生會如此負責，有部分患者出院後甚至沒有任何抗血小闆和抗凝治療。

　　冠脈病變（CAD）、外周血管病變（PAD）和腦中風／TIA動脈血栓形成的機制相同，這些病變相互之間有着交叉的風險，據估計，20％－40％的中風患者具有隐匿性的心肌缺血，25％－60％有頸動脈病變的患者沒有明顯CAD但是有心肌缺血試驗異常或造影能夠發現明顯的CAD。一個老年中風患者的研究發現56％的患者伴有CAD，28％的患者伴有PAD，相反，在32％的CAD患者和42％的PAD患者中伴有中風發作。TIA被認爲是其他缺血的危險的信号，一旦發現TIA，必須要立即給與評價，找出導緻發作的危險因素和發生的機制，及時給與早期的阻斷。

　　抗高血壓治療可以有效降低中風再發作，PROGRESS 研究（PROGRESS Collaborative Group.）報告了特殊的抗高血壓藥物，應用培多普利，聯合或不聯合吲哚帕胺，都會可以降低28％中風的再發作。ACCESS研究顯示與安慰劑相對照，在中風發作的24小時之内早期使用坎地沙坦可以減少一年内血管事件（9.8％/18.7％），且降低12個月的死亡率（2.9％/7.2％）。這些結果提示我們可能誇張了急性期降低血壓可以誘發神經功能障礙的結論。雖然在急性期介入抗高血壓治療是目前提倡的比較激進的方法，但是小劑量的使用如每天使用坎地沙坦 4mg 單獨或聯合應用，對于中風的二級預防是必要的。

　　在選擇抗高血壓藥物方面還存在着争議，PROGRESS和ACCESS研究建議使用ACE抑制劑或血管緊張素II受體阻滞劑（ARBs），對中風的二級預防是有效的。HOPE研究也證實了ACE抑制劑雷諾普利對預防中風的發作、心梗和心源性死亡方面以及大于55歲伴有其他血管危險因素的人群是有效的。LIFE研究顯示氯沙坦在預防中風方面優于β-受體阻滞劑 氨酰心胺，另外，ALLHAT研究發現在ACE抑制劑、利尿劑，和鈣離子通道抑制劑在預防中風的發作方面存在着差異，利尿劑更有優勢。也有證據顯示ACE抑制劑對非洲籍美國人沒有效。VALUE研究顯示鈣離子通道拮抗劑、氨氯地平與代文的作用相似。由JNC7建議的在中風患者應該控制血壓是有道理的。

　　在降脂治療的研究方面發現，大多數的缺血性中風或TIA患者對于降脂治療有效，在心髒保護研究注冊的有腦血管病而沒有CAD的亞組患者中，與安慰劑比較服用40 mg 心伐他叮可以降低大多數血管事件的發生達23％。這組患者的平均随訪時間4.8年，患者的年齡和LDL水平沒有影響結果。根據這一結論，FDA批準40 mg昔發斯丁可以作爲中風或TIA患者二級預防的藥物。正在進行的SPARCL研究（Stroke Prevention with Aggressive Reduction in Cholesterol Levels）内容是對于沒有冠脈和外周血管病變的中風或TIA發作的患者使用阿發他叮是否有效，降脂治療已經被納入高脂血症的治療指南。

　　抗凝治療對于房顫的患者作爲一級預防血栓栓塞性中風是有效的，meta分析顯示華法林可以明顯降低68％的中風發作。另外一項研究發現在有房顫的近期發作的TIA或小中風發作的患者，華法林比阿司匹林更加有效，在1000個患者中每年組織中風發作的分别是90／40。最近的一項研究ACTIVE (atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for the prevention of vascular events)内容是比較阿司匹林＋氯吡咯雷和單純華法林正在進行中。最近，這項研究終止了，原因是在抗血小闆組中風發作率太高。

　　但是，系統評價結果顯示在非房顫患者中沒有證實華法林有同樣的作用。有一項研究SPIRIT.（ randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial ）非心髒源性的中風再發作最後終止，原因是華法林組出血率太高。WARSS研究（warfarin–aspirin recurrent stroke study)在預防非心源性栓塞性缺血性中風再發作方面華法林和阿司匹林沒有顯著性差異。但是，在男性阿司匹林可能更有作用，但沒有顯著性差異。在WARSS研究中有一個前瞻性系統評價顯示在抗磷酸酯抗體和血管閉塞時間之間沒有相關性。在卵圓孔未閉的患者中也得到了同樣的結論。

　　抗血小闆治療在急性中風或TIA發作的患者預防再次發作中起到重要作用。287個研究的meta分析研究結果顯示在高危缺血患者，抗血小闆治療可以降低缺血性中風發作達30％。在已經有過發作的患者可以将非緻命性中風再發作從10.8％減低到8.3％，相當于1000個患者中減少25個。

　　抗血小闆藥物最常用的藥物是阿司匹林、雙嘧達莫 + 低劑量的阿司匹林、和ADP受體拮抗劑氯吡咯雷。阿司匹林研究的meta 分析研究顯示在心血管疾病、腦血管病中阿司匹林可以将中風的發作降低20％。但是，也有争議存在，長期阿司匹林治療可能會導緻出血。低劑量可以避免出血，但是如果不超過75mg其作用值得懷疑。

　　ESPS2研究(European Stroke Prevention Study 2)分爲安慰劑、25mg阿司匹林每天2次、200mg雙嘧達莫每天2次、和25mg阿司匹林＋200mg雙嘧達莫來觀察中風的二級預防，最後一組對中風的再發作有效。相對于單純阿司匹林治療，聯合治療可以降低再發作23％。與安慰劑相比，單純阿司匹林、聯合治療都沒有單獨顯著降低中風或死亡的終點。但是可以明顯降低中風、心梗和血管性死亡的聯合終點。最近的一項研究也證實在高危患者聯合用藥具有更加明顯的療效。但是在冠脈和外周血管病變沒有更多的研究報告。

　　在CAPRIE研究中，使用氯吡咯雷長期治療（>1－3年）新近的缺血性中風、MI或PAD（19185例患者）顯示能夠使缺血性中風、MI或血管性死亡的總風險降低8.7％，比阿司匹林療效要好。在缺血性中風亞組，相對風險降低7.3％，與研究人群相似，但沒有顯著的統計學差異。研究後hoc分析發現，在某些高危人群中氯吡咯雷比阿司匹林的優越性被誇大了。例如，在糖尿病患者中，接受阿司匹林治療的患者年中風發作、MI、血管性死亡或由于缺血或出血再入院總發生率17.7％，接受氯吡咯雷組15.6％(相對風險下降11.9％)，在有冠脈搭橋史的患者中，阿司匹林組年中風發作、MI、血管性死亡或由于缺血或出血再入院總發生率是21.6％，而氯吡咯雷組是15.2％（相對風險下降29.3％）。

　　氯吡咯雷比阿司匹林療效好的臨床研究鼓勵了MATCH研究的進行，其目的是研究是否兩者聯合更具有優越性（Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH)，這項研究涉及的患者在3個月内有缺血性中風或TIA（平均27天），并且至少有其他一項危險因素如MI或中風史、心絞痛、糖尿病或症狀性PAD。MATCH研究人群中包括68％的糖尿病患者，54％的腔梗史，10％不明原因的中風。隻有30％的患者有大血管的動脈粥樣硬化病變。該研究比較每天75mg氯吡咯雷和75mg阿司匹林＋75mg氯吡咯雷。

　　從初級終點看（缺血性中風、MI、血管性死亡或急性缺血時間再入院），兩者之間沒有差異，事件的發生聯合應用／安慰劑＋氯吡咯雷＝16％／17％，相對風險減低6.4％，而且顯示聯合應用組緻命性大出血事件明顯增加。對于腔隙性梗塞高危患者，單獨使用氯吡咯雷更好一些，但是對于某些中風患者聯合應用更佳，如大血管病變、動脈血栓性疾病、顱内動脈狹窄，更進一步的研究正在進行中。

　　CARESS研究使用氯吡咯雷＋阿司匹林75mg觀察病例數較少，對象是在3個月内有TIA或中風發作的症狀性頸動脈狹窄（>50％）患者的無症狀上午腦微栓子。在第七天，觀察到在聯合治療組無症狀腦微栓子明顯降低（相對風險降低37.3％），與阿司匹林相比出血事件沒有增加。

　　綜合MATCH 和CARESS研究可以看出，在某些中風患者，聯合治療更具有優勢，但是單純氯吡咯雷對一般高危中風患者具有作用。而且，CAPRIE研究顯示長期使用氯吡咯雷更加有效（最長随訪3年）。從CURE(clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events)研究的證據看，在沒有ST段上擡的急性冠脈綜合征患者，在早期治療中（24小時之内）聯合治療比單純阿司匹林可以降低心血管死亡、非緻命性MI和30天的中風發作總的風險。

　　在中風的二級預防中，NSA認爲阿司匹林、阿司匹林＋雙嘧達莫和氯吡咯雷可以單獨應用，但是阿司匹林＋氯吡咯雷不确定。對那些已經服用阿司匹林但仍然發作的患者，阿司匹林的療效不确定，提倡阿司匹林＋雙嘧達莫，氯吡咯雷和阿司匹林＋氯吡咯雷。對于所有的患者，NSA認爲抵可力得的療效不明确。對于已經發生過非心源性中風發作／TIA的患者，ACCP建議使用抗血小闆治療氯吡咯雷75mg, 每天50－325mg阿司匹林，或每天2次25mg阿司匹林＋200mgER-dipyridamole 。同時也建議阿司匹林＋雙嘧達莫（2A建議）和氯吡咯雷（2B建議）比單獨使用阿司匹林好。

　　長期的阿司匹林治療可能會增加出血的風險，包括顱内出血、上消化道出血等，在最近的一項關于19000例住院患者藥物副作用的研究顯示，阿司匹林是最常見的原因：18％入院患者的藥物副作用與阿司匹林有關；大多數這些患者接受低劑量阿司匹林（75mg／天）。

　　ESPS2研究顯示低劑量阿司匹林可能會導緻出血的傾向，發現在接受單純阿司匹林治療的患者（50mg／天）其所喲部位的出血和胃腸道出血比雙嘧達莫 (400 mg/day和安慰劑的患者明顯升高。聯合使用阿司匹林和雙嘧達莫患者副作用的比例明顯增加：如頭痛（38％／33％）；消化道功能紊亂（33％／30％）；聯合治療組的緻命性的出血比單獨阿司匹林組要高得多（1.6％/1.2％）。

　　氯吡咯雷在治療中風的再發作方面是比較安全的，在消化道和神經系統的副作用較低。由CAPRIE和MATCH研究所證實（1.5-3年）。

　　阿司匹林＋氯吡咯雷在MATCH研究中，在新近發生中風或TIA患者中聯合用藥導緻生命危險（2.6％/1.3％）和大出血并發症增加（2％/1％）。顱内出血率是2倍（0.9％/0.4％）。CURE研究顯示在在9個月的治療期間，聯合用藥對急性冠脈綜合征的患者導緻1％絕對，34％相對大出血并發症。但緻命性出血并沒有增加。出血的風險與阿司匹林的劑量明顯相關：大劑量阿司匹林（200－325mg）（3.7％）的出血率比低劑量阿司匹林＋氯吡咯雷要高（3.0％）。聯合使用水楊酸（ASA）200－325mg和氯吡咯雷出血風險4.9％。在接受支架術的患者中，ASA和氯吡咯雷聯合使用4周不會增加出血的風險

　　頸動脈粥樣硬化性狹窄是導緻卒中發生的主要原因之一（占卒中發生的10％-20％），對其治療是多年來受全球關注的熱點。傳統治療方法是内科保守治療，但是十幾年前的幾個随機化對照研究顯示頸動脈内膜剝脫術（Carotid Endarterectomy）在預防卒中的發生方面優于保守治療，奠定了CEA作爲頸動脈粥樣硬化标準治療方案的地位。這些研究包括：北美症狀性頸動脈内膜剝脫試驗（NASCET ，The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial）、歐洲頸動脈狹窄試驗（ECST ，European Carotid Stenosis Trial）、無症狀性頸動脈狹窄試驗（ACAS ，Asymptomatic Carotid Artery Stenosis Trial）及無症狀性頸動脈狹窄試驗（ACST ，Asymptomatic Carotid Stenosis Trial）等。

　　雖然CEA能夠有效預防頸動脈狹窄引發的的卒中，但是畢竟作爲需全麻下進行的較大手術，這一方法也受到很多因素的限制，比如患者的年齡、心肝腎功能等等，在所有的CEA研究中，都剔除了類似這樣的高危患者。

　　1989-1990年，Mathias等率先使用Wallstent支架開展頸動脈狹窄病變支架成形術的治療，Theron等首先使用Streker支架，1993年Diethrich等首先使用Palmaz支架行頸動脈支架術。在随後的十幾年裏，随着技術的改進和新材料的不斷湧現，很多學者開展了頸動脈狹窄支架成形術（CAS ，Carotid Angioplasty with Stents）的研究。特别是保護裝置的出現，降低了術中斑塊脫落造成遠端顱内血管堵塞的風險（從原來的5％降低到2％）。這些結果使得很多人對CAS充滿信心，認爲在很多方面、尤其是對不适合接受CEA治療的病人，其甚至可以替代CEA。但是大部分的研究都不是随機化的前瞻性研究，CAS相比CEA究竟是否有着近似甚至更好的療效，還缺乏循證醫學的足夠證據。爲此，很多中心都開展了CEA和CAS的随機化對照研究，以求證明CAS有着與CEA相似的功效和危險性。國際上已經完成和正在進行的随機對照研究包括高危患者保護裝置下支架成形術和内膜剝脫術随機對照研究（SAPPHIRE）、頸動脈内膜剝脫和支架血流重建試驗（CARESS）、頸動脈和椎動脈狹窄支架成形術和外科治療的研究（CAVATAS）、頸動脈内膜剝脫和支架成形術試驗（SPACE）及頸動脈血流重建内膜剝脫和支架成形術試驗（CREST）等。本文的EVA-3S研究即是一項這樣的研究。

　　SAPPHIRE （Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk of Endarterectomy）是由公司資助的一個前瞻性的随機對照研究。該研究選擇高危頸動脈狹窄的患者進行CAS和CEA的随機對照試驗，術後30天的結果提示，CAS組的不良結果（5.8％）明顯低于CEA組（12.6％）。其發表在新英格蘭醫學雜志的已經被廣泛引用，甚至是不恰當的引用。我們應該發現，該研究納入的大部分病人都是無症狀的，隻有少于30％的病人是有症狀的。大約30％的以前接受了CEA和30％的接受過血管成形術的病人，研究後期觀察到再狹窄，并再次治療，但是實際上由平滑的再狹窄和粗糙的粥樣斑塊引發的栓子栓塞的幾率是不一樣的，而再次手術的風險認爲是較高的，沒有證據表明治療再狹窄是有益的。該研究也不是完全的随機化，334例病人是随機分組，但有413例則不是。由于沒有足夠的病人進入研究，SAPPHIRE過早的結束，使得分組的分析缺乏足夠數據，這也是一大遺憾。由于存在着諸多缺陷，盡管該研究是最早報道的大型對照研究，還是被很多學者批評其結論的可靠性，特别是研究者與支架和保護裝置的生産廠家Cordis公司的密切關系。

　　CARESS由國際血管内專家協會組織研究，随機對照CAS和CEA的治療結果。這項研究顯示，30天的卒中發生率和死亡率在兩組患者中均爲2％。這項研究1年的結果顯示，兩組差異沒有顯著性（CAS10％／CEA 13.6％）。結論是：在保護裝置下的CAS，30天的卒中發生率和死亡率與CEA相同。與SAPPHIRE不同的是，在CARESS試驗中不僅包括高危患者，而且還包含了所有的患者。

　　CAVATAS （Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study ）涉及了24個醫療中心的504例有或無症狀的頸動脈狹窄患者，對照CEA與有或無保護裝置的CAS，初級的觀察結果包括與手術有關的緻殘、緻死和3年的再狹窄率。數據顯示，兩組患者的生存和卒中發生風險差異無顯著性(緻殘性卒中和死亡率分别爲6．4％ 和5．9％)。CEA組的患者腦神經麻痹和血腫形成的風險明顯高于CAS組，而CAS組的再狹窄率較高。依據前期試驗又設計了頸動脈随機對照研究(CAVATAS-2)，來對比觀察高危患者的兩種治療方法，到目前爲止，大約隻有300例患者人組，但還未得出結論。

　　由德國衛生部資助的SPACE[8]是一個前瞻性、随機對照的多中心研究，觀察1900例患者，人組的标準是患有嚴重症狀性頸動脈狹窄（狹窄率超聲診斷>70％ ，NASCET标準>50％ ，ECST标準>70％），但目前還沒有研究結果。

　　CREST是對症狀性頸動脈狹窄患者的CEA和使用保護裝置的CAS進行的随機對照性研究，由美國卒中和神經系統疾病協會負責。這個試驗涉及了北美的多個中心，設計目标是觀察2 500例患者，當ACST研究結果發表以後，CREST研究納入了無症狀性頸動脈狹窄率血管造影>60％及超聲診斷>70％的患者。該研究目前正在進行之中。

　　在我國，CEA在臨床上一直沒有得到足夠的重視，尚無大規模的臨床研究報道。但随着CAS的開展，這一技術的應用愈來愈成熟。各個中心都發表了各自令人鼓舞的研究結果。我國衛生部于1992年組織了國家“十五”攻關課題，進行CAS和CEA的多中心随機對照研究（TESCAS-C研究）。這項研究由首都醫科大學宣武醫院牽頭，包括第二軍醫大學長海醫院等7家國内臨床中心，初步的研究結果顯示，6個月CAS和CEA總并發症相似（9.8％／10.7％）。

　　今年10月份的新英格蘭醫學雜志發表了法國衛生部主持的EVA-3S （Endarterectomy versus Stenting in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis）研究的結果，令衆多支持CAS的人感到迷惑，因爲這是迄今爲止第一個陰性結果的關于CAS和CEA随機化對照研究。

　　這是一項公共基金資助的、随機化對照試驗，納入了法國20個學院性的研究中心及10個非學院性的研究中心。同北美症狀性頸動脈内膜剝脫術試驗（NASCET）研究一樣，納入的患者要求年齡18歲以上，在納入前120天内曾有一側半球或視網膜的短暫缺血發作，或非緻殘性卒中（或視網膜梗塞）病史，症狀性頸動脈狹窄60~99％。在試驗初期，規定狹窄程度達70％以上的患者進行手術治療。随後（于2003年10月），由于内膜剝脫術被證實有益于狹窄程度在50~69％的患者，故将該标準改爲狹窄60％以上。同側頸動脈狹窄60％以上需經血管造影或血管超聲及核磁共振血管造影（MRA）證實。

　　出現下列情況之一的患者予以排除：改良Rankin評分大于等于3分（緻殘性卒中）、非動脈硬化性頸動脈疾病、嚴重的同支血管多發病變（頸總動脈近端狹窄，或顱内動脈的狹窄情況重于頸段）、曾因症狀性血管狹窄做過血管再成形治療、出血性疾病史、未得到控制的高血壓或糖尿病、不穩定心絞痛、存在肝素、抵克力得（ticlopidine）或氯吡格雷（clopidogrel）的禁忌症、預期生存期不足兩年、研究前後30天内做過經皮或手術介入治療者。血管造影對狹窄病變的顯示情況并不作爲選擇患者的因素之一。

　　同時适合兩種治療手段的患者被随機分配決定接受内膜剝脫術或支架術治療。随機化工作由各中心完成，通過計算機随機生成一個數列，包括随機劃分的2個、4個或6個患者爲一組，且患者根據不同的研究中心以及狹窄的程度（狹窄≥90％或狹窄<90％）進行分類。

　　盡管試驗的目的是評價支架術的安全可行性，但觀察到的結果提示支架術比内膜剝脫術帶來的風險性更大。30天任何卒中或死亡的發生率，在内膜剝脫術後爲3.9％（95％CI爲2.0-7.2），而在支架術後爲9.6％（95％CI爲6.4-14.0），其相對危險度爲2.5（95％CI爲1.2-5.1）。絕對危險性增加了5.7％，也就是說每17例患者進行支架術即比進行内膜剝脫術多出現1例卒中或死亡。30天時緻殘性卒中或死亡的發生率，在内膜剝脫術後爲1.5％（95％CI爲0.5-4.2），而在支架術後爲3.4％（95％CI爲1.7-6.7），相對危險度爲2.2（95％CI爲0.7-7.2）（見表3）。支架術組在手術當天發生卒中的比例比内膜剝脫術組高（P=0.05）。

　　該項研究最後得出結論：研究顯示30天卒中或死亡的發生率，支架術後（9.6％）顯著高于内膜剝脫術後（3.9％），相對危險度爲2.5（95％CI爲1.2-5.1）。此外，根據已觀察到的主要終點事件的發生率，預計試驗很難證實支架術的危險性不高于内膜剝脫術。

　　EVA-3S研究是目前第一個結果爲陰性的随機化對照研究，可以說對現在正大行其道的CAS來說是一個不小的沖擊。該研究中對進行介入操作的醫師沒有嚴格的要求，盡管數據分析顯示這與操作結果沒有顯著相關性，還是讓很多人懷疑其操作的熟練程度大大影響了研究的結果。但是另一方面，這也未必不是一件好事。CAS是否能媲美、甚至代替CEA，并沒有熏蒸醫學的以及證據，還沒有形成定論，不宜盲目擴大其應用範圍，特别是在操作的熟練程度極大的影響着手術風險的情況下。

　　EVA-3S研究的結果對目前的CAS熱不啻于一針鎮靜劑，讓大家能夠冷靜分析這一技術的利弊。雖然諸多的單中心的前瞻性或回顧性報道結果都很好，但畢竟不足以形成循證醫學的一級證據，這些中心介入治療醫師的熟練操作以及謹慎的選擇病人等因素是其樂觀結果的基礎。而且這項技術在實際應用過程中，也存在一些問題，包括手術适應證的選擇、雙側動脈狹窄的處理方案、保護裝置應用的風險、手術前後抗血小闆聚集藥物的使用、并發症的預防和處理方案等，都需要進一步的研究。

　　顱内動脈狹窄是導緻中風再發作的另外一個主要原因，美國每年有4萬-6萬新發作的中風患者與顱内動脈狹窄有關，占10-20％左右。文獻報道亞洲國家顱内動脈狹窄是中風發作或再發作的主要原因。根據2004年中國腦血管病指南的推測，我國每年新發卒中患者200萬，其中70％爲缺血性卒中，而且缺血性卒中中30％-70％ 與顱内動脈狹窄有關，因此，我國大概每年應該有40萬-50萬新發作的中風患者與顱内動脈狹窄有關，是美國的10倍。顱内動脈狹窄的原因還不是非常清楚，針對性研究報道不多。很多結論都是來自于假設或推斷，直接的證據很少。有限的文獻報道也認爲中國人顱内動脈狹窄是中風發作的主要原因。宣武醫院2001年5月-2005年5月1500例缺血性腦血管病病人血管造影分析顯示，顱内動脈狹窄850例（56.67％），其中大腦中動脈狹窄250例，占整個顱内動脈狹窄的29.41％。

　　病因方面的研究目前非常有限，可參考的資料不多，宣武醫院的資料顯示顱内動脈狹窄單純伴有糖尿病者占27％，糖尿病合并高血壓占39％，高脂血征占21％，原因不清47％，其中45歲以下患者原因不清者占78％。徐安定等通過對一組高血壓患者伴有顱内動脈狹窄的患者研究表明血脂代謝異常是血管病變的危險因素，高TC、TG、LDL-C、Lp(a)、apoB水平，低apoA/apoB比值是促動脈粥樣硬化因素。研究顯示無症狀性顱内動脈狹窄組病人血TC、TG、LDL-C、apoB水平明顯增高，apoA/apoB比值明顯降低。目前，對于國人顱内動脈狹窄患者系統的免疫學、血清生化學以及基因學方面的研究很少。

　　顱内動脈狹窄自然機制研究方面的文獻報道顱内動脈狹窄患者中風的發作率明顯增高。EC/IC研究[5]顯示大腦中動脈狹窄每年的中風發作率是7.8％。Thijs和Albers對52例症狀性顱内動脈狹窄的患者的中風再發作給于了評價，研究顯示29例（56％）患者在抗栓治療（華發林、肝素或抗血小闆藥物）的過程中出現了TIA或中風再發作，而且29例中有15例患者（52％）在平均36天内再次發作，其中8例是大的中風發作或死亡。一些前瞻性的研究顯示顱内動脈狹窄是導緻卒中複發的得重要原因[15-17]，研究結果顯示，平均每年病死率和病變同側卒中發生率分别爲4.7％-17.2％和3.1％-7.6％。雖然這些研究由于樣本量太小和樣本選擇的偏倚，不可避免的存在諸多局限性因此進一步研究顱内動脈狹窄的自然機制非常必要。

　　對于顱内動脈狹窄引起缺血性卒中的機制目前有4種假設：(1)狹窄造成低灌注：當狹窄程度較高時，側支循環不能代償，遠端血流降低，此時腦血管自動調節功能使血管反射性擴張，同時腦實質也會主動增加從血液中吸取的氧氣量，以維持腦正常代謝功能，一旦這種代償不能維持腦的代謝需求就會發生卒中。這類患者非常适合采用介入治療。(2)斑塊破裂引起狹窄部位血栓形成：原來存在的斑塊破裂，粗糙的斑塊内面、脂質核心等都是形成血栓的促進因素。這類患者可接受抗血栓、調脂等治療預防血栓形成、穩定斑塊，急性發病者可行溶栓治療。(3)斑塊部位栓子脫落造成遠端栓塞：破裂的斑塊内容物或斑塊部位的血栓都可脫落成爲栓子栓塞遠端血管。這類患者發病急促，可接受溶栓治療。(4)斑塊部位小的穿支動脈閉塞：Willis環附近發出很多中央支動脈供應腦深部結構，如丘腦、基底核等，基底動脈也有穿通支供應腦幹，穿支動脈起始部位附近病變很容易累及其開口處造成閉塞。這類患者在接受介入治療前也需要仔細檢查以免治療後閉塞穿支開口。

　　與外周血管和冠狀動脈粥樣硬化一樣，顱内動脈粥樣硬化的藥物治療首先主要是控制危險因素，如抗血栓藥、他汀類降脂藥、血管緊張素轉換酶抑制劑等。抗血小闆治療和抗凝治療是最常用的治療方法，其中阿司匹林和華法林是最常用的藥物，兩種治療方法在臨床上一直存在着争議。

　　WASID研究（Warfarin vs aspirin for symptomatic intracranial disease）是一個研究顱内動脈狹窄藥物治療的經典的研究，該研究包括2個内容來評價華發令和阿司匹林對顱内動脈粥樣硬化性狹窄的治療。第一個研究是回顧性分析所有研究中心的1985-1991年經造影證實的顱内動脈狹窄患者，這些患者的症狀性顱内動脈狹窄大于50％，在内科醫生的記錄中使用阿司匹林或華發令有效。在平均随訪的14.7個月的随訪中，在華發令治療組有8.4％的中風發作或死亡，而阿司匹林組在平均19.3個月的随訪中大中風的發作或死亡率是18.1％。其中9％在同一血管區域。在後循環組的100例患者平均随訪13.8個月，在基底動脈狹窄區域每年的中風發作率适10.7％,椎動脈系統發作率是7.8％。根據這一回顧性分析研究研究組設計了随後的多中心、随機雙盲對照研究（華法林阿司匹林之後症狀性顱内動脈狹窄研究，這一研究由北美59個中心參加，時間1998-2003，入選的患者均經血管造影證實顱内動脈狹窄程度大于50％的TIA或輕度卒中患者，接受華法林（INR控制在2.0~3.0）或阿司匹林（1300 mg/d）治療。但是，由于華法林存在的安全性問題，在治療569例患者後（平均随訪1.8年）提前結束了這一研究。初步研究資料顯示，在阿司匹林治療組，在狹窄血管區域年中風發作率是12％，在華發令治療組是11％。從研究的觀察終點（缺血性卒中、腦出血和其他非卒中的腦血管因素的死亡等并發症）來看，阿司匹林與華法林的效果無顯著差異（22.1％ vs 21.8％）；雖然缺血性卒中的發生率相近，但華法林組心血管事件的發生率顯著高于阿司匹林組，這也是研究提前終止的原因之一；阿司匹林組與華法林組病死率分别爲4.3％和9.7％，有顯著差異，但是這種差異卻主要是由非血管性因素造成的；兩組的出血率分别爲3.2％和8.3％，有顯著性差異；華法林組INR低于2.0的缺血性卒中和重大心血管事件的發生率比2.0~3.0者高，而高于治療标準則發生出血的危險性增高；使用抗凝藥的劑量難于精确掌控，INR變化大。鑒于此，研究組的結論是在顱内動脈狹窄的治療方面阿司匹林的療效優于華發令，但是兩者的療效都不是十分滿意。宣武醫院正在進行的一項單中心非随機對照的前瞻性研究正在進行中，初步結果顯示顯示，對于年齡較輕的非動脈粥樣硬化性狹窄，如果側枝循環較好，抗栓治療仍然有效，而且預後較好，目前共有57例患者随訪時間2個月-4年，沒有中風再發作。

　　顱内動脈狹窄患者的手術治療主要是顱内外搭橋手術（Extracranial to Intracranial Bypass，EC/IC）。1985年，EC/IC搭橋手術研究小組公布了其前瞻性國際多中心研究結果[5]，這項研究共納入患者1377例，試圖證實搭橋手術對顱内動脈狹窄或閉塞的療效，但是各個小組的結果都證實無效，尤其是大腦中動脈組。因此，至今國際上沒有對顱内動脈狹窄的手術指南。許多學者認爲，以往研究的設計存在很多不足，值得注意的是研究組沒有很好地評價低灌注性血流動力學性TIA或中風發作。建議重新評價搭橋手術的效果，搭橋手術又重新進入神經外科醫生的考慮範圍。

　　近年來發展的血管内治療技術爲顱内動脈狹窄開辟了新的治療方法，由于顱内動脈狹窄占适國人中風發作的主要原因，所以對于顱内動脈狹窄的血管内治療研究在最近的幾年中非常迅速。國内幾個大的中心的病例數都在300例左右，但是随訪工作非常不理想，很難得出一個能被公認的結論，沒有統一的規範性治療方案，缺少多中心随機對照研究，2004年由中國醫師協會神經内科分會、中華醫學會神經内科分會腦血管病組以及中華醫學會神經外科分會介入治療組組織全國相關專業20多位專家經過讨論，初步制定了顱内動脈狹窄的初步規範，但由于缺少循證醫學的證據以及符合國情的推廣平台，執行過程仍然不理想。

　　美國介入和神經放射學會2005年發表了關于動脈粥樣硬化性顱内動脈狹窄血管成形和支架術聲明，通過對文獻回顧提出對于大于50％的動脈粥樣硬化的顱内動脈狹窄在内科保守治療無效的情況下可以選擇血管成形術。美國06年中風指南也建議血流動力學異常的顱内狹窄患者，藥物治療（抗栓劑、他汀類藥物、其他危險因素的治療）不能緩解症狀時，血管内治療（血管成形術和/或支架置入術）的有效性還不肯定，但是可以進行進一步的研究。

　　Hankey等[19]對目前全世界顱内動脈狹窄成形術作了回顧性評價分析，在總結了總共 79相關篇文章，使用支架或單純使用球囊擴張總的圍術期的并發症是7.9％ (95％ CI, 5.5％ to 10.4％), 圍術期死亡率是3.4％ (95％ CI, 2.0％ to 4.8％), 圍術期中風發作或死亡率是9.5％ (95％ CI, 7.0％ to 12.0％)，在系統回顧研究中，發現沒有一個真正的與藥物治療對照的随機對照研究，這就限制了對這一新技術的循征醫學評價，

　　到目前爲止，對于顱内動脈狹窄的血管成形研究的随即對照研究有2個，第一個是研究是SSYLVIA（Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in the Vertebral or Intracranial Arterie），這是一項多中心前瞻性研究，研究評估了一種新的支架（Neurolink，Guidant，Menlo Park，CA，USA）的安全性和可行性。這種支架是專爲治療顱内動脈粥樣硬化狹窄設計的。該研究的技術成功率很高，術後30 d?和1年時的卒中發生率分别爲6.6％和13.1％，且沒有死亡病例的報道。該研究的另一大貢獻是對再狹窄程度和其他潛在的與臨床症狀和風險相關因素的評價，提示6個月後可能再狹窄的危險因素包括糖尿病、術前血管狹窄嚴重、術後殘留狹窄大于30％。顱内動脈再狹窄發生率與冠狀動脈和外周血管相似，但是大多數（61％）再狹窄病例無臨床症狀。但是其缺點也不言而喻，這是一個公司資助的研究，大多數病例爲椎動脈起始段的狹窄，根據國内資料，椎動脈起始段再狹窄率明顯高于顱内動脈，所以不能代表整體狀況，再狹窄率高的另外一個原因是該支架不是藥物洗脫支架。

　　另外一個随機對照研究也是公司資助的研究，是一項前瞻性非随機多中心研究，用自膨式支架治療重度有症狀内科治療無效的顱内動脈粥樣硬化狹窄病例。這一研究的目的是爲了評價新的爲治療顱内動脈粥樣硬化狹窄設計的自膨式支架的安全性以及操作系統的性能。目前已有45例患者納入該研究，技術成功率達100％，長期預後随訪仍在進行中，但是該支架系統需要預擴張，增加了操作的風險，而且價格昂貴。

　　最近，法國多家醫院一個前瞻性的多中心研究（GESICA 研究）該研究涉及共102例患者，隻有有效的血管危險因素控制和抗栓治療失敗後接受血管成形術，随訪時間36個月。其中 27.4％ 的患者在臨床上存在血流動力學性梗塞，在平均随訪23.4 月中， 38.2％ 的患者出現缺血性發作，其中中風發作13.7％ ， TIA 發作24.5％。而對于血流動力學性嚴重狹窄的患者60.7％ 在供血動脈區域有中風的再發作或TIA發作。28例患者接受了血管内治療，圍術期的并發症發生率是14.2％. 與血管有關的死亡率是 8.8％. 總的說來，即使有很好的内科治療，在狹窄動脈供血動脈區域2年内的中風發作率是 38.2％. 其中嚴重的血流動力學性狹窄的中風發作率更高。由經驗豐富的的醫師實施的血管成形術可以有效地預防中風再發作。

　　由于顱内動脈狹窄的複雜性，前後循環的發病機制、臨床歸轉以及技術的複雜性可能存在着差異，宣武醫院從2003年6月開始單中心前瞻性研究，目前已經完成69例年輕的（平均年齡42歲，33-57歲）大腦中動脈狹窄患者，狹窄程度均大于70％，臨床發作與狹窄血管相關。其中内科藥物治療47例，内科治療失敗者接受血管成形22例，平均随訪27個月，初步結果顯示内科治療組患者，總中風發作10.53％（包括TIA中風或發作），而血管成形組患者2.56％, 圍術期并發症 3.15％, 再狹窄率9.37％。從初步結果看血管内成形術可以降低中風的再發作率。

　　總之，缺血性腦血管病的預防和治療是目前神經科學的一個熱點，在很多方面都處于探讨過程，需要做大量的工作來規範這一危害人類健康的主要疾病的方法，降低死亡率和緻殘率，提高人民的生存質量。