Graves病應該如何治療？

      本病病因不明，故尚無病因治療目前主要控制高代謝症群，促進免疫監護的正常化。

　　一般治療

　　減除精神緊張等對本病不利的因素。治療初期，予以适當休息和各種支持療法，補充足夠熱卡和營養物質如糖、蛋白質和各種維生素等，以糾正本病引起的消耗。

　　功能亢進治療

　　控制甲亢症群的基本方法爲：①抗甲狀腺藥物；②放射性同位素碘；③手術。三者中以抗甲狀腺藥物療法最方便和安全，應用最廣。中醫中藥對輕症患者也有一定效果：碘劑僅用于危象和手術治療前準備：β-受體阻滞劑主要用作輔助治療或手術前準備，也有單獨用于治療要本病。現将主要甲亢治療方法分述于後。

　　（一）抗甲狀腺藥物治療 本組藥物有多種，以硫脲類爲主，其中最常用者有丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU）、甲巯咪唑（methimazol,他巴唑tapazol）和甲亢平(carbimazole）。其他如硫氰酸鹽或過，因效果不及硫脲類，且可引起腎病和再生障礙性貧血，故不用于治療。锂（lithiun）化合物雖可阻滞TSH和TRAbs對甲狀腺的作用，但可導緻腎性尿崩症，精神抑制等嚴重反應而不常使用。本章主要叙述硫脲類藥物的應用，其藥理作用在于阻抑甲狀腺内過氧化酶系，抑制碘離子轉化爲新生态碘或活性碘，從而妨礙甲狀腺激素的合成。丙基硫氧嘧啶尚有阻滞T4轉變爲T3以及改善免疫監護功能，但對已合成的激素并無作用，故用藥後需經數日方始見效。

　　1.抗甲狀腺藥物的适應證 适用于①症狀較輕，甲狀腺輕至中度腫大患者；②20歲以下青少年及兒童，老年患者；③妊娠婦女；④甲狀腺次全切除後複發，又不适于放射性131碘治療者；⑤手術治療前準備；⑥輔助放射性131碘治療。

　　抗甲狀腺藥物不宜于周圍血白細胞持續低于3.000/mm3，或對該藥物有過敏反應的患者。

　　2.劑量及療程 本病的療程有明顯的個體差異，近年來有人報道采用單劑短程治療（平均僅3～5個月）而取得和長程治療相似的效果。但長程療法（2年或以上）的效果優于短程。長程療法應用抗甲狀腺藥物可恢複抑制性T淋巴細胞功能，減少TSAb産生，而短程療法複發率較高。用藥期間大緻可分三個階段。

　　⑴初治階段：丙基硫氧嘧啶或甲巯咪唑每月用量相應爲300～400mg或30～40mg，病情較重者用量更大，3次分服，每8小時服藥一次，用藥2～3周後，臨床表現如無改善應增大劑量，但一般不超過每日60mg。初治階段約需1～3個月，平均每日可降低BMR約1%。服藥3個月如症狀仍明顯，應檢查有無幹擾因素，如不規則服藥，服用碘劉、精神或感染等應激。

　　⑵減藥階段：當症狀顯著減輕，體重增加，心率下降至每分鍾80～90次，T3或T4接近正常時，可根據病情每2～3周遞減藥量一次，每次減少5mg，在減藥過程中，應定期随訪臨床表現，基礎心率、體重、白細胞以及T4和必要時測TSH。遞減劑量不宜過快，盡量保持甲狀腺功能正常和穩定性，逐步過渡至維持階段，一般約需2～3個月。

　　⑶維持階段：每日用量爲5～10mg，在停藥前可再減至2.5～5.0mg，爲期約1～1.5年，在不穩定而不願采用其他方案者，維持階段可延至2～3年或更長。

　　在整個療程中，務求避免間斷服藥。在任何階段中，如有感染或精神因素等應激，宜随時酌增藥量，待穩定後再進行遞減。經過上述治療，本病患者約有50%可獲痊愈。

　　3.藥物反應 各種抗甲狀腺藥物的毒性反應種類和發生率基本相似。主要反應有：

　　⑴白細胞減少：嚴重時出現粒細胞缺乏症，以甲基硫氧嘧啶最多，丙基硫氧嘧啶最小，常見于開始服藥2～3個月内，但也可見于全程中的任何時間。故在初治療階段中應每1～2周随訪白細胞總數和分類，減藥和維持階段中可每2～4周測一次。白細胞低于4000/mm3時應注意觀察，回升後可密切觀察下改用另一種抗甲狀腺藥物。也可暫不停藥但短期加強的松10mg，一日3次。突發的粒細胞缺乏症主要是對藥物的過敏反應，常有咽痛、發熱、乏力、關節酸痛等表現，應予以緊急處理，故在服藥期間，一旦出現上述症狀，應立即随訪白細胞總數和分類。此外，部分患者于服藥前已有白細胞減少（低于4,000/mm3），可在嚴密觀察下試用抗甲狀腺藥物，有時白細胞反見上升。

　　⑵藥疹：多爲輕型，極少出現嚴重的剝脫性皮炎。一般藥疹可給予抗組織胺藥物，或改用其他抗甲狀腺藥物。出現剝脫性皮炎趨勢時，應立即停藥并應用腎上腺皮質激素等。

　　⑶其他：部分患者于服用抗甲狀腺藥物後，可出現血清谷丙轉氨酶增高，一般可加用保肝藥物，并在嚴密觀察下繼續用藥，或改用另一種抗甲狀腺藥物，如出現黃疸，應倍回注意。此外尚可出現頭痛、眩暈、關節痛和胃腸道症狀。

　　（二）輔助藥物治療 抗甲狀腺藥并不能迅速控制患者的多種症狀，尤其是交感神經興奮性增高表現。故在抗甲狀腺藥物治療的頭1～2個月内可聯合使用β-阻滞劑普萘洛爾（心得安）10～20mg，一日3次，可以改善心悸、心動過速、精神緊張、震顫、多汗等。普萘洛爾尚可抑制于甲亢危象和緊急甲狀腺手術或放射性131碘治療前的快速準備，且對急慢性甲亢肌病也有一定效果，但對有支氣管哮喘、房室傳導阻滞、心力衰竭和分娩時禁用，對胰島素依賴性糖尿病也應慎用。

　　在減藥期開始時可加服小劑量甲狀腺幹制劑片，每日0.03～0.06g或甲狀腺素50～100μg，以穩定下丘腦-垂體-甲狀腺軸的關系，避免甲狀腺腫和突眼加重，也有報道認爲甲狀腺激素治療，與抗甲狀腺藥物聯用或停抗甲狀腺藥物後繼續單獨用，可降低甲狀腺自身抗體和減少甲亢複發率。

　　碘化物對甲狀腺激素合成有抑制作用（WolffChaikoff效應），參見生理節。但正常人和甲亢患者于用碘後不久即因甲狀腺對碘化物的主動轉移減弱而對磺的抑制作用出現脫逸現象，數周後臨床上也就失效。由于碘化物尚能抑制甲狀腺釋放甲狀腺激素，使甲狀腺内激素的貯存量增多，如再使用抗甲狀腺藥物時，就會明顯延長療程，增加藥量，降低緩解率至50%。因而抗甲狀腺藥物的應用須先于碘化物。長期使用碘劑尚可引起甲狀腺功能減退或亢進，因此目前僅用于搶救甲亢危象或甲亢手術治療前的準備，用于放射性131碘治療後以減少副作用。

　　劑量确定後于空腹一次口服，這是目前國内大多數單位所采用的。也有人主張小量分次給藥，認爲可減輕治療反應，觀察個體敏感性，以便調整劑量。但此法療程長，使病人的甲亢狀态較長期不易控制，隻有在病情嚴重或一次總劑量過大（超過740MBq〔20mCi〕時）考慮用此法。先給總劑量2/3，觀察1.5～2個月，再決定是滞給予第二次治療（餘下1/3的量。）

　　（三）放射性131碘治療

　　1.原理 甲狀腺具有高度選擇性聚131碘能力，131碘衰變時放出β和γ射線（其中99%爲β線，僅1%爲γ線）。β射線在組織内的射程僅約2mm，故電離輻射僅限于甲狀射局部而不影響鄰近組織（如甲狀旁腺），131碘在甲狀腺内停留的有效半衰期平均爲3～4天左右，因而電離輻射可使大部分甲狀腺濾泡上皮細胞遭到破壞，從而減少甲狀腺激素的産生，達到治療目的，其效果如同外科手術切除。

　　2.适應證和禁忌證 關于131碘治療本症的适應證和禁忌證各家意見不一。我們傾向于放射性131碘治療應該合理選擇，要認真考慮其适應症和禁忌症，特别是遠期效應問題。

　　⑴适應症：①年齡在25歲以上；②對抗甲狀腺藥物過敏而不可續用者，或長期治療無效，或停藥後複發者；③甲狀腺次全切除術後筆發者；④合并有心髒病、糖尿病、嚴重肝或腎病有手術切除禁忌證者；⑤甲亢伴有突眼者；⑥甲狀腺内131I轉換的有效半衰期不小于3天者。

　　⑵放射性131碘治療不适用于下列情況：①妊娠或哺乳婦女；②年齡小于25歲者（宜首選抗甲狀腺藥物治療）；③有嚴重或活動性肝、腎疾病患者；④周圍血液白細胞數少于3000/mm3者（但如分類中中懷粒細胞在2000/mm3以上或經治療改善後仍可考慮）；⑤重度甲亢患者；⑥結節性腫伴機能亢進，結節掃描顯示“冷區”者。

　　3.治療方法和劑量 治療劑量對療效和遠期并發症有決定性影響。服131碘劑量取決于甲狀腺大小、甲狀腺最高吸131碘在甲狀腺有效半衰期和甲狀腺對電離輻射的敏感性。但後者難以估計，通常以甲狀腺重量和對131碘的最高吸收率作爲決定劑量的參考。甲狀腺重量的估計有三種方法：①觸診法；②X射線檢查；③甲狀腺顯象。以觸診法加甲狀腺顯像估計生理而互相糾正較爲可靠，但尚有一定誤差。多數作者主張每克甲狀腺組織一次投131碘2.6～3。7MBq(70～100μCi)，整個甲狀腺吸收的輻射劑量平均爲50～70Gy(5000～7000rad)。其計算一般根據下列公式，并根據131碘在甲狀腺有效半衰期适當調整劑量。

　　4.治療前後注意事項 根據以上公式計算劑量絕對不能機械地運用，必須根據病情輕重，以往治療情況、年齡、131碘在甲狀腺的有效半衰期長短、甲狀腺有無結節等諸因素全面考慮。服131碘前2～4周宜避免用碘劑及其他含碘食物或藥物。131碘治療前病情嚴重，心率超過120次/分，血清T3、T4明顯升高者，宜先用抗甲狀腺藥物或心得安等治療，待症狀有所減輕，方可用放射性131碘治療。關節治療前服抗甲狀腺藥物患者要停藥多久才能接受131碘治療，意見不一。我們建議抗甲狀腺藥物可服到投131碘前2～3天才停藥，然後作吸131碘率測定，接着就采用131碘治療。因131碘治療療效出現較慢，如服131碘前曾用抗甲狀腺藥物治療患者，爲急于控制病情，在服131碘後早期（1～2周）即可再恢複抗甲狀腺藥物治療。

　　5.療效和并發症 131碘治療本症的療效，多在90%以上。療效約在服131碘後第3～4周出現，随後症狀逐月減輕；甲狀腺縮小，體重增加，而于3～4個月絕大多數病人可達正常甲狀腺機能水平，少數病人131碘的作用比較緩慢，甚至到治療6個月症狀才有逐漸改善。據統計有2/3病便經一次劑量治愈，約有1/3病例需要第二次治療，其中又有1/3病例需接受第三次以上療程，始獲痊愈。一般重複療程至少或僅有植物神經功能紊亂，則宜觀察更長時間再考慮是否重複治療，此等病例輔以小劑量抗甲狀腺藥物治療，往往可收到滿意效果。131碘治療的近期反應一般輕微，甲狀腺部位略有脹感。由于放射性甲狀腺炎，血循環中釋放的甲狀腺激素量增加，在治療後第一周可有甲狀腺機能亢進症狀的輕微加重，故服131碘後第一周應避免扪診或擠壓甲狀腺。個别重症病例如治療前未經抗甲狀腺藥物準備，較易發生危象，故治後宜嚴密觀察，注意避免精神刺激或感染。

　　遠期并發症有：

　　⑴甲狀腺機能減退：這是131碘治療後較爲突出的并發平。據國外一系列的研究，常量組，即每克甲狀腺投131碘3.7MBq(100μCi)治療後第一年甲減發生率約5%～10%，此後每年增加2%～3％至治後10年以上可達30%～70%。近年來國内随訪較長期的資料中，甲減的發生率也明顯提高，這是因爲開展了血清TSH放射免疫測定後，對甲減的診斷靈敏度提高所緻。根據我院随訪958～1980年間64例，131碘治療後期甲減發生率2～5年爲25%，6～10年爲50%，16～20年爲83.5%，總的甲減發生率52.08%。

　　甲減的可能原因有三種推測：一是131碘治療劑量過大，破壞甲狀腺組織過多。第二種推測可能是電離輻射使細胞核受到了損傷，以緻不能分裂再生，時間越長，甲狀腺功能越減退。第三種認爲由于自身免疫反應所緻。

　　⑵緻癌問題：臨床應用本療法約30餘年來，白血病和甲狀腺和甲狀腺癌變的發生率與該二種病的自然發生率相比，并不增高。有人分析三種療法的甲狀腺癌發生率，131碘治療組（22714例）爲0.1%、外科手術組（11732例）爲0.5%、抗甲狀腺藥物（1238例）爲.3%。另有一組報告131碘治療60 000例中有18例白血病發生，這個數字并不比一般居民白血病的自然發生率高。國内131碘治療甲亢迄今已約有5萬餘例，僅有2例白血病報告，其發生率也并不高于一般居民的自然發病率。且此二例均在131碘治療後1年左右發生，發病時間均較短，是否與131碘治療直接有關，也尚有疑問。由于年輕患者對民離輻射敏感，有人報告嬰兒和兒童時期頸部接受過X線治療者，甲狀腺癌的發生率高，所以爲慎重起見，年齡在25歲以下的青少年患者應選擇其他治療方法爲宜。

　　⑶遺傳效應：甲亢病人經131碘治療後其生育力不受影響，生育的後代先天性畸形、死胎及早産兒的發生率未見增加，不育症的發生率與正常居民無顯著差别。國内外的資料表明，許多131碘治療過的病人均生育了健康的子女，甚至有些女性患者原來因甲亢存在在内分泌失調而不育者經治療後反而生育了子女。當然也有人觀察到131碘治療後染色體有變異，但可以逐漸恢複正常，因而131碘治療後引起染色體變異的生物學意義及臨床意義仍有待深入探讨。盡管目前認爲從遺傳學的觀點來看，131碘治療增加基因突變和染色體畸變的危險性是很小的，但考慮到電離輻射的遠期效應，遺傳效應也需要長期随訪觀察才能得出正确結論。爲了保障下一代及隔代子女的健康，将妊娠期列爲131碘治療的禁忌證是合理的。

　　⑷突眼症加重：僅見于小部分病人。大多數患者治療後有不同程度的減輕、好轉。

　　（四）手術治療 甲狀腺次全切除能使90%以上的患者得到痊愈，且術後TRAbs均可下降，機理不明。

　　1.術前準備 一般先以抗甲狀腺藥物控制病毒，心率恢複至80～90次/分以下，T3，T4血濃度降至正常，然後再加服複方碘溶液，以免引起病情複發。開始時每日3次，每次3～5滴，以後于數日内增加至每次10滴，維持2周後，再行手術。此地甲狀腺充血水腫明顯減輕，質地也變韌，既方便手術，且減少出血。近年來使用普萘洛爾或普萘洛爾聯合碘化物作術前準備，效果迅速，2～3天後心率即明顯下降，一般于術前用一周，每次40mg，每6～8小時一次，術後尚需鞏固一周。

　　2.适應證和禁忌證 手術指證有：①甲狀腺顯著腫大，壓迫鄰近器官；②甲狀腺較大，抗甲狀腺藥物治療無效或停藥後複發者；③結節性甲狀腺腫伴功能亢進者；④胸骨後甲狀腺；⑤不能堅持長期服藥而盼望迅速控制病情者。

　　手術禁忌證有：①第二次甲狀腺手術，粘連較多；②高度突眼症，術後有加重的可能；③患者有其他重病或不适宜于手術的情況，如老弱中患者，活動性心、肝、腎病及妊娠等。

　　3.手術并發症 ①局部出血，須警惕引起窒息，必要時須切開氣管；②喉返神經或喉上神經損傷，引起發音嘶啞（約占0.5%）；③甲狀旁腺損傷或切除，引起暫時性或永久性手足搐搦；④突眼加劇；⑤永久性甲狀腺功能減退症，其發生率于術後10年約占10%～15%；⑥局部傷口感染。

　　（五）中醫藥治療 本病中醫辯證多屬陰虛肝郁、肝陽上亢，采用潛陽爲治則。可用生地、白芍、天冬、麥冬、夏枯草、鼈甲、龜闆、牡蛎、珍珠母等、随證加減作爲輔助治療，腺瘤加澤漆、山慈菇、小金片等。與西藥等聯合治療必須注意藥物中含碘量不宜過高，以免影響療效。

　　（六）彌漫性甲亢症狀法的選擇和療效估計 雖然上述三種基本療法，均能有效地控制本病，但應根據患者年齡、甲狀腺腫的大小性質、病情輕重以及其他有關資料，進行綜合分析，選擇最合适的治療方案。

       近年來常以患者的下丘腦-垂體-甲狀腺軸是否已轉爲正常和患者血清中的TRAbs是否已陰轉來進行估計疾病已否緩解。如TRH興奮試驗、T3抑制試驗轉正常、以及血清中TRAbs已降低或消失，T3、T4、TSH恢複正常，表示此軸已正常化，則多數可望有持久性緩解。反之，宜繼續治療，以防複發。由于患者有很大的個體差異，所需療程長短不一、短者僅3～4個月已獲滿意緩解，有的療程可長達2～3年而停藥後仍有複發，故必要時應根據具體條件，參考下丘腦-垂體-甲狀腺軸關系和血清TRAbs來進行判斷。