肺癌疫苗的研究現狀

　　腫瘤疫苗通過激發特異性免疫功能來攻擊腫瘤細胞，克服腫瘤産物所引起的免疫抑制狀态，增強腫瘤相關抗原（ＴＡＡ）的免疫原性，提高自身免疫力來消滅腫瘤。肺癌疫苗作爲一種主動特異性免疫治療，近年來成爲肺癌生物治療的研究熱點之一。

　　許多蛋白、、載體疫苗和微載體疫苗已進入臨床前期或臨床研究階段。根據疫苗的來源不同，腫瘤疫苗可分活疫苗、滅活疫苗、修飾或改變的瘤細胞及亞細胞成分疫苗四種。根據疫苗作用的對象不同，又可分爲特異性腫瘤疫苗和通用腫瘤疫苗。目前臨床應用的肺癌疫苗主要有以下幾種：

　　腫瘤細胞型疫苗

　　腫瘤細胞型疫苗來源于自體或異體腫瘤細胞或其粗提取物，但其存在免疫原性弱、有緻瘤性等缺點。降低、消除腫瘤細胞緻瘤性、盡量保存其抗原性是研究的重點。

　　凍幹水化型脂質體可作爲佐劑，協助抗原活化淋巴細胞，增強機體免疫功能。将腫瘤細胞與激活Ｂ細胞融合，可有效誘發特異的抗腫瘤免疫反應。将腫瘤細胞與抗原提呈細胞融合，既能提供有效的抗原，又能獲得Ｔ細胞活化所需的共刺激信号，可更有效刺激機體免疫功能。動物實驗和臨床應用結果均顯示，其抗腫瘤效應顯著。

　　抗腫瘤抗原型疫苗

　　将特異性抗原注入腫瘤部位，誘導抗體或細胞毒Ｔ淋巴細胞ＣＴＬｓ　的産生，攻擊腫瘤細胞。

　　⑴增強ＴＡＡ 抗原遞呈功能的缺陷及共刺激信号分子的缺失是腫瘤細胞逃逸免疫監視的主要原因。ＣＤ２８－Ｂ７是最主要的共刺激信号系統之一，不表達ＣＤ２８－Ｂ７的腫瘤細胞可逃脫機體的免疫監視。選擇性打開ＣＤ２８－Ｂ７共刺激信号通路的腫瘤疫苗，使機體對腫瘤細胞免疫效應具有擴展性和靶向性。

　　⑵轉基因疫苗 導入某些細胞因子的基因，其表達産物可刺激免疫細胞的生長與分化，提高抗瘤能力，或直接殺傷腫瘤細胞。

　　ＧＶＡＸ疫苗是巨噬細胞－粒細胞集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）轉基因疫苗。将切除的腫瘤細胞分離培養後，導入ＧＭ－ＣＳＦ基因，其表達産物ＧＭ－ＣＳＦ可刺激免疫系統對疫苗的反應。将這些細胞進行輻射處理，制成疫苗。注射該疫苗後，一旦有腫瘤細胞出現，疫苗便産生大量抗體，殺滅腫瘤細胞。

　　一項研究結果顯示，在２５例腫瘤患者中，１８例腫瘤患者完成接種ＧＶＡＸ疫苗的全部療程并産生陽性反應，其中２例患者治療後以無腫瘤狀态生存超過２年。另３例患者分别在治療後１５、８和４個月未發現腫瘤惡化的迹象，使疾病得以控制。ＧＶＡＸ疫苗治療前列腺癌、肺癌、胰腺癌及白血病的Ⅱ期臨床研究正在進行。

　　另外，ＢＬＰ－２５疫苗是以抗ＭＵＣ－１黏蛋白和ＩＬ－２基因所構建的肺癌疫苗。ＭＵＣ－１是一種表皮黏蛋白，肺癌等多種腫瘤細胞有ＭＵＣ－１的異常高表達和糖基化，ＭＵＣ－１還能掩蓋腫瘤細胞抗原，使腫瘤細胞逃逸免疫細胞的識别。此疫苗已進入Ⅱ期臨床研究。

　　抗獨特型疫苗

　　抗獨特型疫苗可誘導機體對腫瘤細胞的主動免疫。抗獨特型疫苗誘導産生的抗獨特型抗體是抗原的内影像，可以代替腫瘤抗原進行主動免疫激發機體自身的特異性免疫反應，打破機體的免疫耐受。已有抗獨特型疫苗用于腫瘤治療的報告，并取得了良好療效。

　　由于抗獨特型抗體隻模拟抗原的單個表位，引起的免疫反應容量小，免疫原性弱。而且目前常用的單克隆抗體是鼠源性，反複用于人體可導緻産生人抗鼠抗體，嚴重時可出現類似血清病樣反應，限制了其在臨床的應用。

　　核酸疫苗

　　核酸疫苗被稱爲第３代疫苗，包括ＤＮＡ疫苗和ＲＮＡ疫苗，由能引起保護性免疫反應的抗原基因片段及其載體構建而成。ＤＮＡ疫苗也可加入免疫佐劑，增強免疫反應。提高ＤＮＡ疫苗的免疫效果将是今後研究的主要方向，

　　與ＤＮＡ疫苗相比，ＲＮＡ疫苗優點更多。ＲＮＡ疫苗幾乎無整合到宿主細胞基因組的危險，ＲＮＡ疫苗可保留編碼病毒複制酶的非結構蛋白基因，從而促進載體ＲＮＡ在胞漿内的高水平擴增與表達。

　　樹突狀細胞型疫苗

　　樹突狀細胞（ＤＣ）是高度專職化的主要抗原呈遞細胞，在誘導針對ＴＡＡ的高效、特異的Ｔ細胞免疫應答中起關鍵作用。腫瘤内ＤＣ浸潤程度與遠處轉移減少、生存期延長有關，提示腫瘤ＤＣ與腫瘤的發生、發展及預後密切相關。ＤＣ還是天然的免疫佐劑。将ＤＣ與肺癌細胞融合，利用基因工程技術将肺癌抗原基因、細胞因子基因導入或修飾ＤＣ，進行ＤＣ免疫與治療、ＤＣ免疫－基因治療等，這是肺癌腫瘤疫苗發展的方向之一。該技術已由美國ＦＤＡ批準開始應用于臨床。

　　國内一項研究結果顯示，體外培養的骨髓ＤＣｓ經凍融後的肺癌細胞刺激，能有效地激發ＣＴＬｓ産生特異性抗瘤效應，殺滅腫瘤細胞。這表明體内凍融壞死的腫瘤細胞可以起到疫苗的作用，爲體外凍融制作ＤＣｓ疫苗提供了理論依據。

　　肽疫苗

　　腫瘤抗原的提呈必須先經抗原遞呈細胞降解爲短肽，然後與主要組織相容複合物（ＭＨＣ）分子結合，形成肽－ＭＨＣ－Ｔ細胞受體複合物後提呈在細胞表面，最後被Ｔ細胞識别。肽疫苗主要包括癌基因、抑癌基因突變肽疫苗和病毒相關疫苗。已合成的癌基因、抑癌基因突變肽疫苗，在動物實驗中可激發有效的免疫效應。構建ｐ２１突變肽、ｐ５３基因産物、表皮生長因子受體γ突變肽、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ肽等疫苗，可能對肺癌的防治有一定的價值。

　　目前美國已建立轉化生長因子－β（ＴＧＦ－β）抗敏基因修飾技術，該技術能阻斷疫苗中ＴＧＦ－β的免疫抑制作用，從而阻止腫瘤細胞逃逸免疫監視。研究證實，ＴＧＦ－β抗敏基因修飾技術使腫瘤細胞疫苗更有效。目前正在進行在不能切除的非小細胞肺癌患者中應用ＴＧＦ－β抗敏基因修飾技術的Ⅱ期臨床研究，觀察患者接種ＴＧＦ－β抗敏基因修飾的疫苗後機體産生抗瘤免疫反應的情況。

　　動物實驗及臨床研究均表明肺癌疫苗具有一定的治療作用，如何将主動特異性免疫治療與外科手術、化學治療、放射治療有機地結合起來，充分發揮綜合治療的優勢，将成爲一個重要的研究方向。