肝纖維化的治療

　　肝纖維化爲諸多慢性肝病發展至肝硬化過程中所共有的病理組織學變化,是影響慢性肝病預後的重要環節。在對其原發疾病(如我國最常見的慢性乙型肝炎)尚無有效病因治療方法的情況下,減緩或阻止肝纖維化進程是一相當重要的治療對策,但迄今爲止,國外尚無實質意義上抗肝纖維化的藥物或方法投入臨床應用。今後一段時期内,國外研究的重點仍集中在基礎研究(細胞信号傳導),以期從闡明肝纖維化形成機制方面尋找突破口。目前現物醫學抗肝纖維化治療研究是着眼于發病機制的某個關鍵環節,這種尋求單環節阻斷的治療方法難與肝纖維化的複雜病理機制相适應；而相關細胞因子的雙刃劍樣作用及結締組織的全身分布與髒器特異性之間也存在着尚難以克服的矛盾。因而抗肝纖維化治療研究着眼于發病環節的某一關鍵點的思路值得深思。
　　肝髒慢性損傷過程中細胞外基質(ECM)累積所形成的肝纖維化通過有效的治療是可以逆轉的,一旦形成肝硬化便難以逆轉。肝纖維化的有效治療主要包括針對原發病的病因治療,抗炎症治療及抑制肝内ECM生成、促進ECM降解等。
　　1、針對原發病的病因治療是抗肝纖維化治療的最主要有效手段。α幹擾素治療慢性丙型肝炎三年随訪結果表明,治療後臨床顯效(血清HCV-RNA轉陰,肝功能恢複正常)、有效(HCV-RNA未轉陰但肝功能恢複正常)及無效病例與其血清Ⅲ型前膠原端肽(P-Ⅲ-P)、7S膠原含量下降成正比；顯效病例的肝纖維化改善率達70％,有效及無效病例基本無變化,對照組病例的肝組織纖維化不但未見改善,且有40％的病例進一步惡化。慢性乙型病毒性肝炎在經賀普丁長期治療後顯示有效的病例,肝組織纖維化亦有一定程度的減輕。血色病、空－結腸吻合術引起的肝硬化以及家族性肝内膽汁淤積、繼發性膽汁性肝硬化在去除病因或手術糾正後可使肝硬化逆轉；酒精性肝硬化在長達十年之久的戒酒後,肝髒可恢複到接近正常 。連續服用抗癌劑UFT四年而出現腹水、食道靜脈曲張的肝纖維化患者在終止給藥後腹水迅速消失,血清P-Ⅲ-P、7S膠原與透明質酸含量顯著下降,ICG排洩試驗及食道靜脈曲張均顯著改善。表明有效的病因治療可抑制肝纖維化進展,促使肝纖維化逆轉；即肝纖維化的有效防治首先是針對原發病的治療,目前在我國需急解決乙肝病毒的持續感染問題。
　　2、抗炎症治療。纖維化是機體對炎症所緻組織損傷的自我修複反應,長期、反複的肝髒炎症反應是肝纖維化形成的前提。炎症因子及炎症過程中細胞因子生成失常是導緻ECM生成增加、降解減少的主要因素。近年來抗慢性乙型肝炎肝纖維化的研究結果已表明,肝纖維化的抑制或減輕往往是與肝組織炎症改善是同步的。糖皮質激素,前列腺素及中藥小柴胡湯均是通過抑制炎症而達到抗肝纖維化目的的。持續有效的抗炎症治療、抑制炎症反應是抑制纖維化進展的治療手段之一。
　　3、幹擾肝内ECM代謝,抑制ECM生成、促進ECM降解。此是狹義上抗肝纖維化治療研究的焦點。當前,随着肝纖維化病理生物學研究的深入,在治療學上針對某些重要環節也提出了種種設想。如：抑制HSC活化的途徑有抗氧化,阻斷MAPK磷酸化(MAPK的磷酸化機制介導了HSC的活化),對抗或抗體中和活化因子PDGF,纖維化刺激因子TGFβ1的作用等；針對基質合成某些關鍵酶的拮抗劑；或着眼于膠原降解,企圖提高膠原酶活性(于HSC内插入MMP1基因)。但這些設想多停留在實驗階段,且面臨着一些難以解決的問題,結締組織遍布全身各髒器組織,如何解決其治療措施的髒器組織特異性？單一阻斷某些重要環節可能帶來的難以預測的副作用等,在研究思路上值得我們高度重視。
　　4、中醫藥在抗肝纖維化治療中的優勢。我國中醫、中西醫結合工作者經20餘年的不懈努力,中醫藥在肝纖維化治療中的優勢地位已得到同行的認可,已成爲當今我國肝病研究領域的熱點課題。中藥複方是中醫治療疾病的重要特點之一,其多成分可能是其多靶點、多途徑、多層次藥理作用的基礎。迄今報道有代表性的複方有強肝軟堅湯(由黃芪、白術、茯苓、生地、當歸、白芍、丹參、郁金、丹皮、栀子、鼈甲、茵陳等組成,韓經寰等,1979年)。桃仁提取物合人工蟲草菌絲；扶正化瘀319方（肝平膠囊）；複方861合劑（黃芪、丹參、雞血藤等10味藥物組成,北京,王寶恩,等）；複方鼈甲軟肝片(由鼈甲、赤芍、三七及冬蟲夏草等11味中藥組成,解放軍302醫院)。傳統中藥大黃蟄蟲丸等。慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療前後二次肝活檢的結果表明,肝組織纖維化分期的逆轉率(用藥後較用藥前減輕1期或1期以上)達52%～58.3%。中藥有效成分的研究也有了顯著進展,如漢防己堿、丹參酚酸B(SA-B)等。以γ-IFN爲陽性對照藥物,随機雙盲對照和雙模拟方法,觀察治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者(每組各30例),療程均6個月。以肝組織學觀察爲主要依據(全部病例皆有完整的治療前後肝活檢資料,并由3位病理學專家盲法判定)；SA-B組肝組織纖維分期的逆轉率爲36.67％,炎症分級改善率40.0％,γ-IFN組分别爲30.0％和36.67％；SA-B治療後血清透明質酸(HA)、IV型膠原(C-IV)含量均數顯著低于治療前,且異常率也顯著下降。以4項纖維化血清學指标的綜合下降分析,SA-B顯著優于γ-IFN；SA-B組發生纖維化逆轉的病例,用藥前血清ALT、AST及總膽紅素基線值顯著低于纖維化繼續加重的病例；未發現SA-B有明顯的不良反應。體外研究表明,SA-B可抑制轉化生長因子(TGF)b1信号轉導通路中肝星狀細胞(HSC)胞内Smad2與Smad3蛋白表達,幹擾TGFβ1的HSC胞内信号傳導,從而抑制其效應基因（前膠原基因等）表達。
　　肝纖維化的形成與發展是極其複雜的過程,其病理生物學改變主要表現爲肝内細胞及其間質的生态平衡失調與介質及ECM的代謝異常。而多途徑、多層次、多靶點的綜合藥理學作用可能是具有多成分特點的中藥複方抗肝纖維化特色。我們近年來有關319方肝纖維化作用機理的研究可歸納如下：1)抑制纖維增生刺激因子,如脂質過氧化物、TGFβ1的生成；2)抑制肝内ECM主要生成細胞HSC的活化與增殖,拮抗血小闆衍生生長因子(PDGF)-bb的促HSC增殖反應,抑制HSC的ECM生成,Ⅰ型膠原mRNA及蛋白的表達；3) 抑制肝庫普弗(Kupffer)細胞旁分泌(PDGF、活性型TGFβ1的生成)和HSC自分泌激活HSC的途徑；4)抗肝損傷、保護肝細胞,促進慢性損傷肝細胞功能向正常轉化；5)抑制活化的Kupffer細胞及HSC的血管内皮生長因子(VEGF)生成,促進肝纖維化過程中肝窦毛細血管化的逆轉。從一個側面顯示中藥複方在調控細胞、間質的生态平衡及有關功能性基因方面的優勢,對肝纖維化複雜的病理生物學改變具有一定的針對性。
　　值得指出的是,由于原生藥的穩定性、複方制劑多成分的複雜性等問題尚需作大量細緻、深入的研究,使其成分明晰或質量可控；加強基礎研究,明确作用多靶點究竟多少點？獲得嚴格、規範的臨床研究資料,爲我國擠入在該研究領域的領先地位而不懈努力。另外,肝纖維化的有效防治首先是針對原發病的治療,目前在我國需急解決乙肝病毒的持續感染問題。今後若進一步将有效抑制病毒藥與中藥制劑聯合應用,在抗肝纖維化方面可望獲得更爲滿意的臨床效果。
    我國的慢性肝病主要是慢性乙型肝炎及其導緻的肝硬化,今後若進一步将有效抑制病毒藥(如賀普丁)與中藥制劑聯合應用,在抗肝纖維化方面可望獲得更爲滿意的臨床效果。