阿德福韋治療HBeAg陰性的慢性乙型肝炎

　　阿德福韋雙異戊酰氧甲酯(Adefovir dipivoxil)是一種口服的阿德福韋(ADV)藥物前體，ADV是單磷酸腺苷的磷酸化核苷類似物，具有較強的抗嗜肝病毒、逆轉錄病毒和疱疹病毒多聚酶活力的作用。初期臨床試驗提示，每天分别口服ADV5mg、30mg和60mg均能降低HBeAg陰性慢乙肝病人的血清HBV DNA和ALT水平，該藥耐受性好，副反應低，至今尚未發現HBV多聚酶突變相關的耐藥性。最近新英格蘭雜志上分别報告了ADV治療HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗結果，本文介紹Hadziyannis等報告的ADV10mg治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的療效和安全性的試驗結果。

　　本研究始于2002年1月，入選條件：年齡16～65歲，HBsAg陽性至少半年以上，HBeAg(-)，抗HBe⊕,血清HBV-DNA水平至少105cp/ml，血清ALT水平在1.5～15倍正常上限，凝血酶原時間不超過正常範圍1秒，總膽紅素≤45μmol/L，白蛋白30g/L以上，血清肌酐≤133μmol/L，血常規正常，剔除标準同Marcellin等進行的 HBeAg陽性慢乙肝的研究(見本期黃玉仙的譯文)。主要療效指标：組織學改善，即knodell炎症壞死積分下降至少2分，而沒有纖維化評分的惡化。次要療效指标：血清HBV-DNA和ALT變化，HBeAg的血清轉換率。血清HBV-DNA檢測用Roche Amplicor PCR方法，最低可檢測水平爲400 cp/ml。對不良反應記錄和分級以進行安全性分析，對基線及治療48周時的血清标本檢測P基因突變以進行耐藥性監測。

　　入選的185例病人中，123例服用ADV10mg/d(ADV組)， 62例接受安慰劑，其中1例因未服藥而剔除。97%的病人有治療前的肝穿标本，91%病人有治療前後的兩次肝穿标本。組織學結果：ADV組和安慰劑組的組織學改善率分别爲64%和33%(P<0.001)，ADV組的Knodell積分總和、炎症積分和纖維化積分明顯下降(P<0.001)，而安慰劑組有較多的病例出現炎症和肝纖維化積分惡化。病毒學反應：在48周，ADV組血清HBV-DNA平均下降3.91log，而對照組隻下降1.35log，ADV組51%的病人未能測出HBV-DNA水平，而對照組均能測出。生化反應：在48周，ADV組ALT複常率爲72%，對照組爲29%，ALT中位數分别下降55U/L和38U/L(P=0.01)，未發現有意義的基因突變。本研究未發現腎功能指标的改變。

　　與HBeAg陽性慢乙肝不同的是，HBeAg陰性慢乙肝在抗病毒治療期間很少出現HBsAg的血清轉換，往往治療結束後HBV再度複制和ALT再度升高，所以需要更長期有效的抗病毒治療。不出現耐藥性是長期療效的關鍵，目前ADV治療中未見耐藥性産生，最長觀察期已有136周。

　　與同期進行的ADV治療HBeAg陽性慢乙肝的臨床試驗相比，本研究的安慰劑組病人出現較多的炎症和纖維化積分惡化。另外，本研究ADV組的51%病人HBV-DNA定量<400 cp/ml，而所有對照組病人均高于此水平，此結果比以往用分子雜交(106cp/ml)等方法得出的結論更爲準确。