反應性關節炎

　1916年，HansReiter報告在普魯士軍隊中，患關節炎、非淋球菌尿道炎、結合膜炎3症的病例，後來稱爲瑞特綜合征。1969年，Ahvonen提出反應性關節炎(reactivearthritis)的概念。目前西歐學者認爲反應性關節炎是不全型Reiter綜合征。即僅有關節炎表現的Reiter綜合征。1981年，美國風濕病學會提出的反應性關節炎的定義是伴随尿道炎、宮頸炎之後、持續1個月以上的關節炎。1982年Goldkmithlong報告小兒上呼吸道鏈球菌感染後發生的一過性關節炎。目前稱爲鏈球菌感染後反應性關節炎(poststreptococcalreactivearthritis，PSRA)[1，3]。
    本文簡要介紹反應性關節炎的目前概念及其研究的進展。

1概念

根據Ahvonen的建議，反應性關節炎的定義是微生物感染後引起的無菌性關節炎。目前在歐美國家還包括不全型Reiter綜合征[1，2]。

2病因

根據目前的報告，可以說絕大多數微生物感染後，均可引起反應性關節炎，主要分爲三大類型[1，5]：①非淋病性尿道炎後發病型：主要爲衣原體；②細菌性腹瀉後發病型：主要爲沙門菌、志賀菌、耶爾森菌、彎曲菌、弧菌；③鏈球菌感染後發病型：主要爲鏈球菌；扁桃體炎(扁桃體隐窩膿腫)引起的還包括其他許多細菌。此外還有支原體、包柔螺旋體、布魯杆菌、Bedsonia病毒、肺炎衣原體等[1-4，8]。

3發病機制

   3.1關節内存在微生物或其成分[9]：目前的研究已經證實反應性關節炎病人的滑膜組織、滑膜液及其沉澱物中存在緻病微生物，如衣原體，及其他菌體成分如DNA或其他抗原部分。目前，用電鏡可以看到滑膜組織中的整個衣原體結構、衣原體RNA。後者強烈提示衣原體在最近是活的，因RNA酶會破壞舊的RNA。Schumacher[3]在原位雜交的研究中，發現最多的衣原體RNA存在于滑膜組織的深部血管周圍細胞。Granlors等采用對病因性沙門菌脂質多糖特異性的單克隆抗體，研究了9例沙門菌腸炎後反應性關節炎病人的滑膜細胞，結果9例均爲陽性，說明這些病人的關節滑膜細胞中存在沙門菌脂質多糖抗原。Kuo等[10]采用免疫細胞學和PCR擴增方法，證實衣原體存在于冠狀動脈粥樣硬化斑中，并認爲肺炎衣原體可能與動脈粥樣硬化過程有關。3.2關節中微生物或其成分來源和途徑：目前的研究表明感染人體的微生物及其成分到達關節可能有下列途徑：①血液傳播[3]：多年的研究表明，關節的作用就像網狀内皮系統的一部分，并且是循環中的感染因子或其他顆粒定居的最初部分。靜脈注射顆粒，最初是從血管漏出的，而不是初始的吞噬作用支持這一點。WhittumHudson等在豚鼠的研究中初步證明病原體幾乎普遍地擴散到關節。②細胞攜帶[3]：一些研究結果證明可能是通過細胞攜帶到關節。目前認爲衣原體被白細胞(主要爲巨噬細胞)吞噬後攜帶到關節的。Granlors等[4]的研究證明：在外周血管和滑膜細胞内證實存在脂質多糖和細菌結構，可能是在細胞内被運輸到關節。3.3HLAB27在反應性關節炎中的作用[3，1113]：HLAB27陽性患者反應性關節炎較爲常見，曾稱爲與HLAB27有關的關節炎。Keat報道腸源性感染後反應性關節炎病例HLAB27陽性率達72%～84%。HLAB27與骶髂關節炎有關，與其他關節炎關系不密切。在衣原體相關性關節炎中，骶髂關節炎的發生率爲33%；在1組HLAB27陽性病人，骶髂關節炎增加到54%。HLAB27在反應性關節炎的病理過程中的作用至今尚未完全清楚：①有關報告認爲可能HLAB27影響吞噬細胞對細菌的處理；②HLAB27與耶爾森菌和志賀菌蛋白有類似的氨基酸序列，并因爲這一分子學的模拟能産生血清交叉反應，交叉反應可能導緻耐受和病原體的持續存在；③改變與細胞之間的相互作用。最近在體外的研究證明，部分傷寒沙門菌侵入培養的細胞内數天後，在轉染了HLAB27的細胞内仍有大量的菌體存在，與轉染HLAA2的細胞形成鮮明的對比，這說明即使不經免疫反應，HLAB27就可改變細胞和細胞的相互作用[3]。④最近報告鏈球菌感染後反應性關節炎與HLAB27相關性不明顯，但可能與HLAB39及與B27顯示交叉反應的HLA有關[1，3]。綜上所述，反應性關節炎的發病機制可能是病原體感染，然後通過血液和細胞途徑，活動度低的(即培養陰性)病原體或其菌體成分被運輸到關節，在HLAB27或與其有交叉反應的其他HLA(如HLAB39)存在下，發生交叉反應，形成對病原體和HLA的免疫複合物，從而引起關節炎症。Granfors等研究了沙門菌感染後反應性關節炎，證實在滑膜液細胞中，存在沙門菌脂多糖，認爲在滑膜中存在細菌脂多糖是反應性關節炎病理機制的一個重要因素[12，14，15]。

4臨床表現

報道感染後反應性關節炎發生率在1%～20%以上，變化大的原因部分用HLAB27來解釋。臨床可表現爲下列發病型。關節表現主要是外周關節炎，下肢多，非對稱性、寡關節炎；關節周圍皮膚腫脹、蒼白、溫度升高，關節痛，并伴發熱。骶髂關節痛及其局部壓痛是本病的特點[1，2，16]。4.1非淋球菌性尿道炎後發病型：此型男性明顯多于女性，在日本爲5∶1，尿道炎症狀可輕可重，有些病例甚至可無尿道炎症狀；常在尿道炎後1～3周發生反應性關節炎，此型常因再感染而複發。骶髂關節炎發生率33%，HLAB27陽性者可達54%[13]。4.2細菌性腹瀉後發病型：此型**比例相等。常在腸炎後1～3周發生反應性關節炎，最初至少有80%可完全康複；但一些沙門菌感染後關節炎也可變成慢性或反複發作，耶爾森菌和志賀菌感染後5～10年，約20%病人可發生骶髂關節炎[13]。4.3鏈球菌感染後發病型：年齡20～50歲，有反複發作的扁桃體炎和關節炎，其經過可爲2周～20年，可見肌腱附着部位痛(enthesopathy)，多數有兩側胸鎖關節炎，常呈多發性關節痛，在發病1周時，因行走困難而強迫卧床，以前常診斷爲Still病[1-3，16，17]。

5臨床檢查

   5.1一般紅細胞沉降率增快：ASO(或ASK)陽性，抗核抗體可呈陽性，類風濕因子陰性，有些病例咽拭子培養常可見鏈球菌生長，多數病例尿蛋白在1g/d以下[1，2]。5.2關節液培養陰性：但其沉澱物或滑膜可檢出活動度極低的衣原體或它的菌體成分DNA或其抗原。衣原體抗體滴度升高，急性期便或其他排洩物衣原體培養陽性[1，2]。5.3HLA檢查：HLAB27常呈陽性，其次爲B39，以及與B27有交叉反應的B61、B7、B22、B40、B60等[1，2]。5.4X線檢查：早期骨皮質糜爛，可見骨膜的骨新生；長期患者，跟腱、足底部腱膜鈣化，非對稱性骶髂關節炎，以及關節破壞，關節腔狹窄；MRI顯示；在皮質下骨可見炎症性改變，易發生在小關節和骶髂關節[1，2]。

6診斷

第三次國際反應性關節炎會議提出的診斷标準[1]：①典型的外周關節炎：下肢多，非對稱性，寡關節炎；②感染病史不明确時，檢查結果能證明既往有感染，具有以上1和2項病例可診斷反應性關節炎，除去明确的骶髂關節炎、細菌性關節炎、結晶誘發的關節炎、萊姆病、鏈球菌引起的反應性關節炎。備考：反應性關節炎(Reiter綜合征)的診斷HLA檢查：HLA27陽性不是必要的；而且Reiter綜合征的臨床症狀(結膜炎、虹膜炎、皮疹、非感染性尿道炎、心髒病變、神經病變)和典型的骶髂關節炎的臨床症狀(炎症性腰痛、臀部痛)跟腱炎、虹膜炎的存在不是必要的，但存在這些症狀時必須記載。第三次國際反應性關節炎會議提出的診斷标準是把鏈球菌感染後關節炎除外的；但最近在小林茂人[1]的報告中，把鏈球菌感染後反應性關節炎合并在一起，并提出一個參考診斷方法；扁桃體刺激試驗。即按壓扁桃體，在24h内出現CRP升高，白細胞增多，體溫升高，關節炎惡化。此種病人扁桃體切除3周内，關節炎好轉。Schumacher[3]認爲，某些反應性關節炎病人，無明顯感染證據，無胃腸道症狀；但存在骶髂關節炎。後者可能提示存在反應性關節炎。

7鑒别診斷

首先是在關節炎，如血清類風濕因子陰性關節炎、早期風濕性關節炎、Still病的鑒别診斷時，要考慮到本病。主要需與下列疾病鑒别。

風濕性關節炎：①多數研究者認爲在發達國家，風濕性關節炎已消失；②風濕熱病人D8/17抗體90%以上陽性，而反應性關節炎陰性；反應性關節炎多數病人HLAB27及其與B27有交叉反應的HLA陽性；③風濕熱病人常發生心髒炎，而反應性關節炎卻少見[1，11]。

類風濕關節炎：類風濕因子陽性；而反應性關節炎陰性[1，11]。

強直性脊柱炎：目前認爲類風濕關節炎和反應性關節炎均可引起強直性脊柱炎，尤其HLAB27陽性的反應性關節炎易發生強直性脊柱炎，因此，若強直性脊柱炎由類風濕關節炎所緻，則類風濕因子陽性；而由反應性關節炎所緻，則類風濕因子陰性[1，3，11]。

痛風：此病關節中可見結晶體，而反應性關節炎可發現活動度極低的衣原體或細菌成分[1，3]。此外，需與風濕病如紅斑狼瘡等的關節病鑒别。在反應性關節炎中，尚需區别Reiter綜合征的反應性關節炎與鏈球菌感染後反應性關節炎。後者扁桃體按壓試驗陽性，扁桃體切除可治愈；咽拭子培養常有鏈球菌生長[1，3]。

8治療

抗生素：細菌性腹瀉後發病型反應性關節炎抗生素治療無明顯效果；非淋球菌性尿道炎型若爲衣原體感染後反應性關節炎，用賴甲四環素或四環素治療1～3個月有益，但效果不恒定；鏈球菌感染後反應性關節炎用抗生素治療有效；扁桃體切除可基本治愈。Lewis用耶爾森菌和淋球菌靜脈感染鼠，研究了Ciprofloxacin的療效，結果提示若在感染的第3天給藥是可以治愈的，甚至發展爲輕度關節炎後，用此藥早期治療也有效，但用于早期治療臨床病人尚須進一步研究[1，3，13，18]。

非甾體抗炎藥：足量的非甾體抗炎藥治療是有益的，尤其在細菌性腹瀉後發病型有效，可能是與此類藥物抑制前列腺素E2，增加腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素6(IL6)的水平有關[1，11，13，18]。皮質：強的松龍最大劑量40mg/d有效，可能與降低細胞激素水平有關，關節腔内注射皮質也有暫時的效果[2，3]。

柳氮磺：用此藥治療有效，包括對脊柱關節炎和髂部損傷也有效果，對HIV相關性反應性關節炎效果良好[2，3]。

免疫抑制劑：甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治療此病有一定的效果。一個簡短的報道提到喹啉酮對5例急性生殖泌尿道炎症後反應性關節炎有效[3]。9預後Reiter綜合征的反應性關節炎短者數月症狀可自行緩解；關節炎、脊柱炎反複發作，病程可長達10餘年，少數病人可發生關節強直。可并發主動脈瓣關閉不全，心髒傳導阻滞和IgA腎病等；鏈球菌感染後關節炎常不發生關節破壞，反複感染可引起關節炎反複發作；但抗生素治療有效，多數病例扁桃體切除可治愈[1，3]。