習慣性流産的發病機制

　　引起習慣性流産的原因比較複雜，而且常爲多種因素共同所緻。

　　目前比較明确的病因有：1、遺傳因素：約占習慣性流産的4.5%-25%，如胚胎染色體的異常，流産多發生在妊娠8周以内。2、内分泌因素：約占13%-20%，如卵巢黃體功能不全，亦早期流産的常見原因。3、生殖器官異常：約占12%-15%，如子宮發育不良，宮頸内口功能不全症等，多引起晚期流産。4、感染因素：占2%，如病毒或細菌感染，一方面可導緻胚胎的發育異常，另一方面可引起生殖器官的炎症，不利于孕卵着床。

　　除此之外，還有40%左右的習慣性流産原因不明，其中免疫學因素是目前認爲比較重要的原因之一。從免疫學的角度看，胎兒－胎盤單位含有來自父母雙方的遺傳基因，對母體來說它是一個半同種移植片。“胎兒同種移植”的成功即妊娠的成功，必須依賴阻止有害的母體免疫反應。同種異體的胎兒－胎盤單位不被排斥的機制目前認爲主要有：1、母體對主要組織相容性抗原複合體（MHC），滋養層（TLX）及丈夫B淋巴細胞等産生封閉抗體，阻止緻敏T細胞對胚胎的攻擊；2、母－胎接觸面的封閉因素：如封閉抗體及封閉因子；蛻膜細胞的免疫抑制；來自子宮的淋巴結免疫抑制；滋養層細胞抗原部位被遮蓋等；3、母體内的各種免疫抑制因子的作用:如孕激素，絨毛膜促性腺激素，堿性磷酸酶，早孕因子，甲胎蛋白及淋巴因子等；4、胎兒的封閉因素；5、當以上的某個環節出現異常時，滋養層或胚胎受到免疫攻擊，導緻胚胎的死亡，妊娠的終止。因此按照免疫學的觀點，流産也是一種免疫排斥反應，是同種移植物失敗的結果。關于習慣性流産的免疫學機制目前尚未完全搞清，現将幾種有說服力的觀點簡述如下：

　　一）夫婦HLA相容性高

　　在人類白細胞、血小闆，髒器組織的細胞膜表面有同種異體的組織相容性抗原（histocom-patibility antigens,HLA）。它是一類糖蛋白，以整合蛋白質的形式存在于淋巴細胞，血小闆及精子的質膜上。人類主要組織相容性複合體（major histocom-patibility complex，MHC）或HLA複合體是估計有1000個基因的基因群，僅次于第六對染色體上，共有4個主要位點A，B，C，D//DR，這些位點編碼特殊的細胞表面糖蛋白：即HLA抗原，它可刺激機體産生HLA抗體。實驗研究顯示，HLA抗體特别是D/DR抗體具有抑制夫婦間淋巴細胞反應（MLR）的特性，它可封閉淋巴細胞反應，保護胎兒免受母體免疫系統的攻擊，因此被認爲是維持妊娠所必需的封閉因子。當婦女在遺傳學上與其丈夫是純合子時，與丈夫共有HLA抗原，特别是D/DR抗原系的相似性高，則不能刺激母體産生維持妊娠所需要的抗體。因缺乏這類抗體的調節作用，母體免疫系統容易對胎兒産生免疫學攻擊，把胎兒作爲異物排斥而造成流産。大量證據表明習慣性流産的夫婦具有共同HLA抗原的頻率較正常對照組顯著增高。并發現與習慣性流産的抗原主要表現在HLA－D傘點上。配偶間D/DR抗原的相容性越高，習慣性流産的發生率也越大。另外也有研究發現當夫婦高度共有HLA－A，HLA－B位點時，習慣性流産的發生率也明顯高于正常對照組。

　　此外，還有人認爲共有HLA不是引起流産的主要因素，而夫婦間共有滋養層－淋巴細胞交叉反應抗原（trophoblast-lymphocyte cross-reactine,TLX）時，則可引起流産。因TLX可能刺激産生免疫阻斷因子，如果發生TLX共有，則不能産生維持正常妊娠所必需的保護阻斷因子，也就不能産生直接對抗胚胎抗原的封閉抗體，從而導緻免疫性習慣性流産。關于TLX與HLA的關系目前尚不清楚，它被認爲是小量的組織相容性抗原，TLX基因通過與HLA基因不平衡相連而遺傳因此HLA共有抗原是TLX共有抗原的指示劑。由于有關這方面的實驗報道有限，其詳細的發病機制有待進一步的研究發現。

　　二、封閉抗體少

　　在正常孕婦的血清中，存在一種抗配偶淋巴細胞的特異性IgG抗體，它可抑制淋巴細胞反應（MLR），封閉母體淋巴細胞對培養的滋養層的細胞毒作用，防止輔助T細胞識别胎兒抗原的抑制物，并可阻止母親免疫系統對胚胎的攻擊。封閉同種抗原刺激的淋巴細胞産生巨噬細胞移動抑制因子（MIF），故稱其爲封閉抗體（blocking antibodies,BA）目前發現的封閉抗體主要有以下幾種：

　　1、抗溫B細胞抗體：爲抗胎兒B淋巴細胞表面HLA－D/DR抗體；

　　2、抗冷B細胞抗體：系非HLA冷B抗體；

　　3、抗特異性抗體：對母體輔助T細胞表面HLA－D/DR受體的基因抗體；

　　4、抗TLX抗體：是對絨毛及淋巴細胞共同抗原的抗體，可封閉混合淋巴細胞反應；

　　5、抗Fc受體的抗體：爲封閉丈夫B淋巴細胞上Fc受體的非細胞障礙性抗體；

　　6、抗父體的補體依賴性抗體（APCA）。

　　關于封閉抗體的作用機制：體外研究顯示妊娠時母體可産生緻敏T細胞，它能破壞胚細胞。但緻敏T細胞的殺傷功能可被性抗體所抑制，然而習慣性流産的婦女約80%-90%測不到這種特異性的封閉抗體，體内存在未被抑制的細胞毒細胞。這些細胞可直接作用于胚胎，或通過釋放炎性介質間接損害胎兒或胎盤，而導緻流産。

　　三、抗精子免疫

　　有關抗精子抗體（antisperm antibodies,ASA）引起免疫性不孕的研究已較深入。抗精子抗體可以阻礙精子獲能及頂體反應，抑制精子穿透宮頸及在子宮和輸卵管中運行，幹擾精子穿過卵子透明帶，影響精卵融合。此外對已形成的受精卵也有一定的影響，抗精子抗體能和受精卵上的精子特異性抗原結合，在補體的參與下引起受精卵的融解。它還可活化巨噬細胞，破壞受精後的前期胚胎發育，導緻早期自然流産。Mathur量近作了一項研究，在44對發生過2次以上的早期自然流産的婦女及其配偶中，31名男性（70%），24名女性（54%）或夫婦雙方24對（54%）都有效價大于1∶32的抗精子抗體存在，而53對妻子懷孕的夫婦抗精子抗體的效價均在陰性範圍，證實了抗精子抗體對前期胚胎發育的損害作用。

　　四、抗磷脂抗體對習慣性流産的作用

　　抗磷脂抗體（antiphosphokipid antibodies APA）是一組自身免疫性抗體，其中包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝抗體等等。這些抗體在正常體内含量極少，隻是當某種原因使其異常增高時方認爲是PAP陽性。随着免疫技術的發展，應用高敏感度的放射免疫法（RIA）或酶标免疫吸咐分析法（ELISA）已能檢測出磷脂酸（PA）、磷脂酰甘油（PG）、磷脂酸肌醇（PL）、磷脂酸絲氨酸（PS）、心肌磷脂（CL）、卵磷脂（PC）、腦磷脂（PE）等各自的IgG、IgM、IgA3種抗體，并可對各種磷脂進行定性定量測定。
　　一些研究發現，在自身免疫性疾病、某些因感染、藥物或不明原因的疾患中，如果抗磷脂抗體陽性，則習慣性流産的發生率極高。有報道狼瘡抗凝血因子（lupus anticoagulant LAC,亦稱APA）陰性的系統性紅斑狼瘡（SLE）孕婦19%發生流産，胎死宮内；而在LAC陽性的SLE孕婦則高達73%。另有報道在65例LAC陽性的婦女中242次妊娠均未給予治療，結果95%以流産，宮内　胎而告終。并認爲抗磷脂抗體陽性與胎兒宮内發育遲緩（IUGR）、妊娠高血壓綜合征、妊娠性舞蹈病有關，說明抗磷脂抗體對妊娠有一定的影響。

　　1987年Harris提出了“抗磷脂抗體綜合征”的概念，其判定标準爲：靜脈血栓動脈栓、習慣性流産、　産、血小闆減少症等臨床特征中有一個以上，化驗血狼瘡抗凝因子（LAC）陽性，并具有IgG抗CL抗體（＞20IU），或IgM抗CL抗體(>20IU)等，上述檢查出現一個以上者即可診斷抗磷脂抗體綜合征。

　　關于抗磷脂抗體導緻流産的機制可能是：

　　1、抗磷脂抗體可使胎盤血管出現多發性梗塞，胎盤血流減少而導緻流産、死産；

　　2、前列環素(PGIα)對維持胎兒循環起重要作用，抗磷脂抗體能抑制胎兒血管内的PGIα産生，故可因胎兒循環障礙而發生流産；3、抗磷脂抗體可直接引起滋養層的操作，從而導緻流産、死産。至于哪種磷脂對滋養層起特異作用，還是今後值得研究的重要課題。另外也有人認爲抗磷脂抗體不是作用于妊娠早期導緻流産，而僅僅是作用于妊娠中、晚期使胎兒死亡。至于抗磷脂抗體爲何會出現異常，以及如何治療等等問題都尚有待進一步的研究解決。

　　五、血型抗原

　　因血型不合導緻流産或死胎最常見的類型是ABO血型及Rh血型不合。Rh抗原存在于血細胞中；ABO抗原則不僅局限于紅細胞内，在植入前胚胎、胎兒和胎盤組織及多種組織體液中也能找到。由于胎盤的屏障作用，使母胎血液循環分開。但因屏障上的某些缺陷，裂隙或創作可使胎兒紅細胞有機會進入母體血液循環，刺激母體産生抗體。紅細胞表面附有ABO抗原或Rh抗原等，僅0.1-0.3ml的紅細胞即可緻敏母親，造成母胎間ABO血型不合或Rh血型不合，導緻臨床上常見的同種免疫現象。其中以母爲Rh陰性，胎兒Rh陽性的血型不合引起的後果最嚴重。在我國則以母爲O型，胎兒爲A型或B型者的血型不合最常見。母體産生的抗A抗B或抗AB抗體多爲IgG，是7S球蛋白，可通過胎盤屏障作用于胎兒紅細胞上，造成胎兒溶血性貧血，胎兒水腫，影響胚胎發育，緻使流産發生，但一般多爲晚期流産。

　　六、抑制細胞

　　80年代初期有關學者将參與調節母體胎兒排斥反應的抑制細胞分爲3型:Ⅰ型抑制細胞爲一類非T細胞性小淋巴細胞，主要頒布于子宮蛻膜和子宮靜脈血中；Ⅱ型是一類頒布廣泛的抑制性T細胞；Ⅲ型是滋養層細胞。這3類抑制細胞在保護胎兒免遭母體排斥，維持正常的妊娠過程中起着非常重要的作用。動物實驗顯示如果滋養層缺少抑制細胞，推動對細胞毒性淋巴細胞的胎盤屏障作用，則毒性淋巴細胞可侵入胚胎，導緻死亡。有人在檢查早期自然流産的病人中發現抑制淋巴細胞極少，而人工流産者則可找到，提示抑制細胞的缺乏可導緻自然流産率的升高。

　　總之，習慣性流産與免疫學的關系已越來越引起人們的重視。但生殖免疫學畢竟與移植免疫學不同，盡管胚胎與移植物有其異同之處，但移植物是通過免疫機制的識别而被排斥，而胚胎則是通過免疫機制的識别而被接納并存活。如果母胎間的免疫調節機制出現異常，母體不能産生抑制細胞毒性淋巴細胞的抑制因子，則可導緻胚泡死亡，造成流産。