高泌乳素血症

    【概述】

    高泌乳素血症（Hyperpro-lactinemia,HPRL），系指由内外環境因素引起的，以PRL升高（≥25ng/ml）、閉經、溢乳、無排卵和不孕爲特征的綜合征。近20幾年來，關于PRL的生理生化研究取得巨大的進展，而PRL放免測定、顱腦CT和MRI診斷技術的進步，提高了HPRL的診斷水平，其發生率也有增高趨勢。同時抗催乳素藥物溴隐亭（Bromocriptine,Parlodel）的問世和經蝶顯微手術的開展使HPRL的診治出現了新局面。

    【診斷】

    一、病史

    重點了解月經史、婚育史、閉經和溢乳出現的始因、誘因、全身疾病及引起HPRL相關藥物治療史。

    二、查體

    全身查體。注意有無肢端肥大、粘液性水腫等症象。婦科檢查了解性器和性征有無萎縮和器質性病變。檢查注意大小、形态、有無腫塊、炎症溢乳（雙手輕擠壓）。溢出物性狀和數量。

    三、内分泌功能檢查

    （一）垂體功能：FSH、LH降低，LH/FSH比值升高。PRL升高≥25ng/ml。一般認爲<100ng/ml多爲功能性。≥100mg/ml應注意排除PRL腺瘤。腫瘤越大PRL越高。如腫瘤直徑d≤5mm，PRL爲171±38ng/ml；d=5～10mm 206±29ng/ml；≥10mm485±158ng/ml。巨大腺瘤出血壞死時PRL可不升高。

    需指出：目前臨床所用PRL放射藥箱僅測定小分子PRL（MW25000），而不能測定大/大大分子（MW5～100000）PRL，故某些臨床症狀明顯而PRL正常者，不能排除所謂隐匿型高泌乳素血症（occult hyperprolactinemia），即大/大大分子高催乳素血症。

    （二）卵巢功能檢查：E2、P降低、T升高。

    （三）甲狀腺功能檢查：HPRL合并甲低時TSH升高、T3、T4、PBI降低。

    （四）腎上腺功能檢查：HPEL合并柯興氏症和男性化症候時，T、△4dione、DHT、DHEA、17KS升高、血漿皮質醇升高。

    （五）胰腺功能檢查：HPRL合并糖尿病、肢端肥大症時，應測定胰島素、血糖、胰高血糖素和糖耐量試驗。

    四、泌乳素功能試驗

    （一）泌乳素興奮試驗

    1.促甲狀腺素釋放激素試驗（TRHtest）：正常婦女1次靜注TRH100～400μg，15～30分鍾PRL較注藥前升高5～10倍、TSH升高2倍。垂體腫瘤時不升高。

    2.氯丙嗪試驗（Chlorpromazine test）：氯丙嗪經受體機轉，阻抑去甲腎上腺素吸收和轉化多巴胺功能，促進PRL分泌。正常婦女肌注25～50mg後60～90分鍾血PRL較注藥前升高1～2倍，持續3小時。垂體腫瘤時不升高。

    3.滅吐靈試驗（Metoclopramide test）：該藥物爲多巴胺受體拮抗劑促進PRL合成和釋放。正常婦女靜注10mg後30～60分鍾，PRL較注藥前升高3倍以上。垂體腫瘤時不升高。

    （二）泌乳素抑制試驗

    1.左旋多巴試驗（L-Dopa test）：該藥爲多巴胺前體物，經脫羟酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常婦女口服500mg後2～3小時PRL明顯降低。垂體腫瘤時不降低。

    2.溴隐亭試驗（Bromocriptine test）：該藥爲多巴胺受體激動劑、強力抑制PRL合成和釋放。正常婦女口服2.5～5.0mm後2～4小時PRL降低≥50％，持續20～30小時。功能性HPRL和PRL腺瘤時下降明顯，而GH、ACTH下降幅度低于前兩者。

    【治療措施】

    一、對因和原發病治療

    如祛除不良精神刺激，停用緻HPRL藥物，積極治療原發性疾病如垂體腫瘤、甲狀腺功能低下、柯興症等。

    二、抗泌乳素-溴隐亭療法

    溴隐亭是一種半合成麥角堿衍生物，爲多巴胺受體激動劑、可經受體機轉，促進PRL-IH合成和分泌，抑制PRL合成和釋放，并直接作用于垂體腫瘤和PRL細胞遏制腫瘤生長和阻抑PRL、GH、TSH和ACTH分泌。

    溴隐亭療法适用于各種類型HPRL，也是垂體腺瘤（微/巨腺瘤）首選療法，尤以年輕不孕期盼生育者爲然。劑量2.5～7.5mg/d，口服。其他抗泌乳素藥物包括：左旋多巴（Levo-Dopa）、八氫苯并喹啉（CV205-502）、維生素B6等。詳見内分泌治療章抗泌乳素節。

    三、促排卵治療

    适用于HPRL、無排卵性不孕、單純溴隐亭治療不能成功排卵和妊娠者。即采用以溴隐亭爲主，配伍其他促排卵藥物的綜合療法：①溴隐亭-CC-hCG；②溴隐亭-hMG-hCG；③GnRH。脈沖療法-溴隐亭等。綜合療法可以節省抗泌乳素，縮短治療周期并提高排卵率和妊娠率。

    四、手術療法

    适合于巨腺瘤出現壓迫症狀者，以及腫瘤抗藥、溴隐亭治療無效和嫌染細胞瘤多種垂體激素分泌者。
   
    現行的經蝶顯微手術（trans-sphenoidal microsurgery）、安全、方便、易行，療效類似于溴隐亭療法。手術前後配伍用溴隐亭可提高療效。手術缺點是：垂體腫瘤無明顯包膜、邊界不清者，手術不易徹底或損傷，緻成腦脊液鼻腔瘘，繼發垂體功能減退。

    五、放射治療

    适用于HP系統非功能性腫瘤，以及藥物和手術治療無效者。照射方法包括：深部X線、60Co、α粒子和質子射線。同位素90钇、198金垂體植入等。

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    【病因學】

    正常PRL脈沖性釋放及其晝夜節律對乳腺發育、泌乳和卵巢功能起重要調節作用。PRL分泌受下丘腦PRL-RH和PRL-IH雙重調節，而在正常排卵月經周期中PRL始終處于CNS下丘腦多巴胺能神經介質和PRL-IH張力性抑制性調節下，一旦這種調節失衡即引起的HPPL。HPRL可爲生理性和病理性因素所引起。

    一、生理性高催乳素血症

    （一）夜間和睡眠（2～6Am）。

    （二）晚卵期和黃體期。

    （三）妊娠期：較非孕期升高≥10倍。

    （四）哺乳期：受按摩、吸吮引起急性、短期或持續性分泌增多。

    （五）産褥期：3～4周。

    （六）低血糖。

    （七）運動和應激刺激。

    （八）：在時明顯升高。

    （九）胎兒和新生兒（≥28孕周～産後2～3周）。

    二、病理性高催乳素血症

    （一）下丘腦-垂體病變

    1.腫瘤：

    非功能性——顱咽管瘤、肉瘤樣病（sarcoid）神經膠質細胞瘤。

    功能性——PRL 腺瘤46％；GH腺瘤22～31％。PRL-GH腺瘤5～7％；ACTH腺瘤&Nelson s syndrome4～15％。多功能腺瘤10％；未分化瘤19～27％。

    2.炎症：顱底腦膜炎、結核、梅毒、放線菌病。

    3.破壞：損傷、手術、動一靜脈畸形、肉芽腫病（Hand-Schüller-Christian s syndrome）。

    4.空泡蝶鞍綜合征。

    5.垂體柄病變、損傷或腫瘤壓迫。

    6.精神創傷和應激。

    7.帕金森病。

    （二）原發性和/或繼發性甲狀腺功能減退症。

    1.假性甲狀旁腺功能減退（Pseudo-parathyroidism）。

    2.橋本甲狀腺炎（Hashimoto s thyroiditis）。

    （三）異位PRL分泌綜合征：未分化支氣管肺癌、腎上腺癌、胚胎癌。

    （四）腎上腺及腎病：阿狄森氏病、慢性腎功衰竭。

    （五）多囊卵巢綜合征。

    （六）肝硬化。

    （七）婦産科手術：人工流産、引産、死胎、子宮切除術、輸卵管結紮術、卵巢切除術。

    （八）局部刺激：炎、皲裂、胸壁外傷、帶狀疱疹、結核、手術。

    （九）醫源-藥物性因素：

    1.胰島素低血糖。

    2.性激素（雌-孕激素避孕藥）。

    3.合成TSH-RH。

    4.麻醉藥：、、蛋氨酸腦啡肽。

    5.多巴胺受體阻斷劑：Phenothiazones、Haloperidol、Metoclprimide、Domperidone、Pimozide、Sulpiride。

    6.多巴胺重吸收阻斷劑：Nomifensine。

    7.CNS多巴胺降解劑：Reserpine、amethyl-Dopa。

    8.多巴胺轉化抑制劑：阿肽。

    9.單胺氧化酶抑制劑。

    10.二苯氮類衍生物：二苯惡唑氮類、氨甲酰氮、因忽頓、丙咪嗪（Imipramine）、阿密替林（Amitriptyline）、苯妥因（phenytoin）安定和氯硝基安定（Clonazepam）。

    11.組胺和組胺H1、H2、受體拮抗劑：5羟色胺、Amphetamines、Hallucinogens、H1受體拮抗劑（氯苯甲嗪meclizine、吡苄明、Pyribenzamine）、H2受體拮抗劑（甲氰咪呱Cimitidine）。

    （十）特發性。

    【病理改變】

    一、腫瘤型高泌乳素血症

    二、産後型高泌乳素血症

    三、特發型高泌乳素血症

    四、醫源性高泌乳素血症

    【臨床表現】

    一、月經失調

    原發性閉經4％，繼發性閉經89％，月經稀少、過少7％。功血、黃體功能不健23～77％。

    二、溢乳

    典型HPRL表現爲閉經-溢乳綜合征，在非腫瘤型中爲20.84％，腫瘤型中70.58％，單純溢乳63～83.55％。溢乳爲顯性或擠壓時出現、爲水樣、爲漿液、或爲乳汁。多正常，或伴小葉增生或（macromastia）。

    三、不孕
       
    70.71％原發性抑或繼發性。系無排卵，黃體不健或黃素化不破裂卵泡綜合征（LUFS）所引起。

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    【并發症】

    （一）低雌激素反應：見于長期閉經者，如潮紅、心悸、自汗、陰道幹澀、痛、減退等。

    （二）視力和視野變化：見于垂體腫瘤累及視神經交叉時，可出現視力減退，頭痛、暈眩、偏盲和失明，以及顱神經Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能損害。眼底水腫、滲出。

    （三）高雄激素反應：中度肥胖、脂溢、痤瘡多毛。

    （四）肢端肥大症：見于PRL-GH腺瘤時，GH升高。

    （五）粘液性水腫：見于合并甲低時。

    （六）糖尿病和糖耐量試驗異常。

    【輔助檢查】

    （一）蝶鞍斷層：正常婦女蝶鞍前後徑<17mm，深度<13mm、面積<130mm2、容積<1100mm3。若出現如下景象應作CT：①風船狀擴大（ballooning）；②雙鞍底或重緣（double floors）；③鞍内高/低密度區或不均質；④平皿變形（saucer、like pattern）；⑤鞍上鈣化竈（hyperostosis）；⑥前後床突骨質疏松或鞍内空泡樣變；⑦骨質破壞（erosion）。

    （二）電子計算機斷層（CT）和核磁共振（MRI）：顱内病竈精确定位和放射測量。
   
    （三）造影檢查：包括：海棉窦造影（intercavernous sinus venography）、氣腦造影（pneumoencephalography）和腦血管造影（vasoencephalography）。

    眼科檢查 包括視力、視野、眼壓、眼底檢查，以确定有無顱内腫瘤壓迫症象。

    預防常識：

    對于育齡婦女，尤其是20-40歲者，如是出現了月經不調-泌乳-不育或月經不調-泌乳-頭痛等三聯征時，應盡檢查血中PRL水平以明确診斷并做相關的檢查瞭解原發病，予标本同治。

    高泌乳素血症引起不孕不育

    因男性原因緻配偶不孕者宜稱男性不育症（而不應稱男性不孕症）。在女性則有不孕與不育之分：不孕（Sterility）指沒有受孕的能力，即育齡夫婦長期同居，正常，未避孕而未能懷孕；是由于精子或（和）卵子的異常，或生殖道的障礙，不能使精子與卵子相遇、結合而着床。不育（Infertility）指實際上或臨床上未能生育，即雖有過妊娠，但均以流産、早産、死胎或死産而告終，從未獲得過活嬰；精子與卵子雖已結合，在子宮内膜着床後，胚胎或胎兒成長障礙或娩出障礙等而不能獲得活嬰。有些專題研究指出：受精卵在着床前約15%已死去。

    高泌乳素血症藥膳偏方：

    高泌乳素血症，是指機體泌乳素産生或轉運受阻，使血中泌乳素增高，進而影響生殖功能的疾病。臨床主要症狀爲月經稀發，閉經，溢乳，不孕。中醫學屬“閉經”、“乳泣”、“月經過少”、“不孕”等範疇。

    桃仁墨魚湯

    墨魚1尾去内髒，與桃仁6克加水400毫升同煮至魚熟。食魚喝湯，1次/日。  功能活血化瘀。主治血瘀型高泌乳素血症；症見月經失調，或月經提前，或月經過多，或崩漏不止，或閉經，不孕，溢乳，胸脅脹痛，煩躁易怒，經前或下腹疼痛拒按，腰酸痛，經血色暗紅、多血塊。

    益母草烏豆煎

    益母草30克、烏豆60克入水500毫升同煎取汁，調紅糖、黃酒。服2次/日。  功能行氣活血。主治氣滞血瘀型高泌乳素血症；症見月經失調，或月經提前，或月經過多，或崩漏不止，或閉經，不孕，溢乳，胸脅脹痛，煩躁易怒，經前或下腹疼痛拒按，腰酸痛，經血色暗紅、多血塊。

    鹿角膠粥 

    粳米100克加水600毫升煮粥，半熟時入鹿角膠10克、生姜3片同煮稀粥食。1次/日。  功能補益腎精。主治腎虛精虧型高泌乳素血症；症見月經過少或稀發，或閉經，或不孕，腰酸耳鳴，頭暈健忘，畏寒肢冷。

    黑豆蘇木飲

    黑豆100克、蘇木10克同加水适量炖至黑豆熟透，去蘇木入紅糖适量溶化。分2次/日，食豆飲湯。  功能補腎活血。主治腎虛血瘀型高泌乳素血症；症見月經失調，或月經提前，或月經過多，或崩漏不止，或閉經，不孕溢乳，煩躁易怒，經前或下腹疼痛拒按，腰膝酸痛，耳鳴頭暈，經血色暗紅、多血塊。

    鼈甲滋腎湯 

    鼈魚1隻（300克以上）入沸水鍋燙死，取出後去頭、爪、鼈甲、内髒，切小塊。鼈塊再入鍋，入枸杞子30克、熟地15克，加水600毫升，文少炖熟透。服1次/日。  功能補肝腎滋陰。主治肝腎陰虛型高泌乳素血症；症見月經過多，或陰道出血不止，腰膝酸痛，煩躁易怒，失眠多夢，溢乳質稠，或有午後潮熱，手足心熱。

    山楂麥芽茶

    生山楂50克，炒麥芽30克；或單味炒麥芽60克。諸味煎水代茶飲，1劑/日。  功能回乳。主治各種溢乳症，包括高泌乳素血症、産後回乳、人流後回乳等。

    烏雞湯

    雄烏雞500克切塊，與陳皮、高良姜各3克，胡椒6克，蘋果2個同入鍋，加蔥、醋、醬各适量，加水沒過雞面炖熟。連湯服食，1～2次/日。  功能補益氣血。主治氣血虛弱型高泌乳素血症；症見月經量少或閑經，或不孕，溢乳清稀色淡，面色不華，言語無力，疲倦少動。

    月季花酒

    幹燥月季花10朵燒灰存性，黃酒适量送服。  功能行氣活血。主治氣滞血瘀型高泌乳素血症；症見月經失調，或月經提前，或月經過多，或崩漏不止，或閉經，不孕，溢乳，胸脅脹痛，煩躁易怒，經前或下腹疼痛拒按，腰酸痛，經血色暗紅、多血塊。

    歸芪瘦肉湯

    瘦豬肉片250克，當歸12克，黃芪30克，同入鍋，加清水适量，武火煮沸後改文火煲2小時，調味食。  功能補氣健脾，養血調經。主治血虛氣弱型高泌乳素血症；症見面色蒼白，眩暈心悸，月經不調，經色淡紅而量少，漸至閉經，體倦氣短，飲食減少。

    當歸黃精牛肉湯

    鮮嫩牛肉塊250克、當歸12克、黃精30克、陳皮3克同入鍋，加清水适量，武火煮沸後改文火煲2～3小時，調味食。  功能補血養肝，健脾益氣。主治氣血虛弱型高泌乳素血症；症見月經量少或閉經，或不孕，溢乳清稀色淡，言語無力，疲倦少動，面色萎黃，神疲乏力，心悸眩暈。

    紅花山楂酒

    紅花15克、山楂30克同入白酒250毫升浸泡1周。飲15～30毫升/次，2次/日。根據酒量大小，以不醉爲度，經前連用3個月。  功能活血化瘀。主治血瘀型高泌乳素血症；症見月經失調，或月經提前，或月經過多，或崩漏不止，或閉經，不孕，溢乳，煩躁易怒，經前或下腹疼痛拒按，腰膝酸痛，月鳴頭暈，經血色暗紅、多血塊。

    苡米山楂粥

    薏苡仁30克，扁豆、山楂（去核）15克，加水400毫升同煮粥，加紅糖适量調服。1次/日。  功能健脾化痰。主治痰濕阻滞型高泌乳素血症；症見月經稀發或閉經，或不孕，溢乳，體形肥胖，晨起痰多，惡心欲嘔，食欲不振，脘腹脹悶，口膩，口不幹或口幹不欲飲。

    參棗當歸牛肉湯

    鮮嫩牛肉塊250克、當歸20克、黨參30克、紅棗6個（去核）同入鍋，清水适量，武火煮沸後改文火煲1～2小時，調味食。  功能補血調經，補氣健脾。主治氣血虛弱型高泌鞏素血症；症見月經不調，經行量少，小腹疼痛，或經閉不行，體倦乏力，食欲減少，頭暈眼花，心悸失眠。亦可用治血虛頭暈眼花，心悸等。