視網膜母細胞瘤的起源

　　視網膜母細胞瘤是一種常見于兒童的視網膜惡性腫瘤，愈後極差。視網膜母細胞瘤抑制基因（the retinoblastoma tumour suppressor,RB）在細胞周期中起到重要的調節作用。RB的缺失可誘導多種細胞的凋亡并影響其對細胞周期的調控。這些發現引發了一個假說，即視網膜母細胞瘤起源于RB（抗凋亡）的突變。然而兩個獨立研究小組的工作都表明在自然狀态下，鼠的視網膜細胞具有抵抗RB缺失的能力。

　　視網膜細胞經曆了三個發育階段，原始細胞的增殖、7種類型前體細胞的分化及終末分化。Bremner 及Jacks所在的兩個實驗室深入研究了Rb缺失後視網膜的發育及腫瘤發生過程。由于所有組織中Rb等位基因缺失的胚胎鼠不易存活，因此Rb純合型缺失的視網膜母細胞瘤的鼠模型很難構建。而Rb雜合型缺失的鼠則更易發生垂體瘤而不是視網膜母細胞瘤。曾有報道表明，視網膜Rb缺失的幼鼠模型中Rb樣蛋白p107及p130 可以替代Rb功能。所以兩個研究小組用視網膜RB功能缺失鼠與Rb樣基因p107或p130 缺失鼠進行雜交。

　　Bremner等人首先研究了視網膜原始細胞Rb功能缺失鼠的視網膜發育過程，并将其與p107-/-鼠雜交。發現Rb-/-p107-/-鼠發生了視網膜母細胞瘤。取胚胎鼠及新生鼠的視網膜染色可見7種前體細胞的存在，提示Rb缺失并不能抑制分化；還發現視網膜有大量的S期細胞及凋亡細胞，尤其是在前體細胞向終末細胞分化的關鍵期。同時，Jacks等人進行了類似的研究并得到一緻的結果。發現Rb嵌合p130-/-鼠發生了組織學類似與人的視網膜母細胞瘤的視網膜腫瘤。證實同p107一樣， p130也能補償Rb功能缺失。既然Rb的缺失使一些終末細胞趨于凋亡，那麽是哪些細胞繼續生長并形成腫瘤的？兩個小組均發現除米勒神經膠質細胞、無長突細胞和水平細胞外，四種終末細胞（神經節細胞、杆狀細胞、錐體細胞和雙極細胞）均發生丢失。因此推測視網膜母細胞瘤起源于分化中的前體細胞池，這些細胞增殖能力強可以抗凋亡，在終末分化前又經曆一次突變，而形成腫瘤細胞。例如富含無長突細胞的視網膜母細胞瘤中的前體無長突細胞可快速增殖并抵抗Rb的缺失。對起源細胞的特質進行研究，闡明進一步突變的機制，将有助于人視網膜母細胞瘤發生的認識并爲腫瘤的治療提供方向。