乳腺癌輔助内分泌治療若幹問題的新認識

　　乳腺癌内分泌治療是在腫瘤内分泌治療中研究得最成熟和最有成效的。因其在雌激素受體（ER）陽性的絕經後乳腺癌中的療效與化療相當，而毒副反應較輕、且少，有利于長朗治療，無論在術後輔助治療，還是在複發轉移後解救治療中都有十分重要的地位。

　　1998年美國臨床腫瘤年會（ASCO）國際權威協作臨床研究報道 37 000例乳腺癌患者的結果表明：①乳腺癌術後輔助三苯氧胺（TAM）治療可以明顯降低複發率、死亡率；②TAM對絕經後患者有效，絕經前患者也有一定療效；③ER陽性患者用TAM效果比較好，ER不明的患者也有效；④輔助化療後加用TAM，能進一步提高療效；⑤延長服藥時間能提高療效；⑥服用TAN明顯降低對測乳腺癌發生率；⑦長期服用T－Ch會增加患子宮内膜癌的風險。國際公認TAN是ER陽性的絕經後乳腺癌患者标準的術後輔助治療，但是還有以下
問題需要進一步讨論。

　　一、服TAM的患者加化療是否可以提高療效？

　　1998年EI3CICG協作組研究結果表明，50歲以上乳腺癌患者術後TAM+化療組比單獨TAM組5年複發風險下降（19±3）%，死亡風險下降（11±4）％，（P＜0.05＝。Kathy在
2000年ASCO會議報道國際乳腺癌協作組（IBCSG）-LX研究結果，認爲絕經後、腋下淋巴結陰性術後乳腺癌患者環磷酸胺（AC）十氨甲煤吟十氟尿前埃（CMF）化療3個周期再用TAM，療效優于單用TAM，但療效提高僅限于ER陽性患者。而同樣選擇絕經後、腋下淋巴結陰性病例的NABSP-B20研究結果，認爲ER陽性患者在TAM基礎上加 CMF化療能提高療效。INT-0100研究結果證明，見陽性患者在TAM基礎上加環磷酸胺+阿黴素+氟尿嘧啶（CAF）化療能提高療效。而CAF化療同時合用TAM，與CAF化療後再用TAM的療效比較結果．将會在2001年ASCO上報道。

　　二、ER陽性、絕經前患者如何采用内分泌治療？

　　關于絕經前、ER陽性患者的輔助内分泌治療目前尚有争議。有小規模的臨床研究提示，ER陽性患者去勢治療效果優于CMF化療；絕經前乳腺癌患者化療後加TAM可提高療效；切除卵巢可以改善預後；但是對年輕患者是否可采用保留卵巢功能的治療方案，以及閉經是否對生存有利尚有待進一步研究。
FASG-06研究方案對絕經前、受體陽性、腋淋巴結轉移數目1~3個的術後乳腺癌患者進行了研究，結果提示，TAM+促黃體激素釋放激素類似物（LHRH-A）組的效果，可能優于氟尿嘧啶+表阿黴素+環磷酸胺（FEC），原因可能與TAM+（LHRH-A）導緻閉經，以及治療持續時間較長有關。

　　爲此，目前仍有以下一些臨床試驗正在進行：①單純化療、化療+（LHRH-A）、化療+（LHRH-A）+ TAM、化療+ TAM四組的療效比較；②卵巢切除術、CMF化療兩組的療效比較；③（LHRH-A）＋ TAM、CMF化療兩組的療效比較；④TAM、（LHRH-A）+ TAN、單純（LHRH-A）、空白對照四組的療效比較；⑤TAM+（LHRH-A）、FEC化療兩組的療效比較。

　　三、ER陰性患者TAM是否有效？

　　Fisher報道 NSABP快作組的B-23方案，共2 160例腋下淋巴結陰性、ER陰性患台，分4組：①CMF 6周期後序貫應用TAM；②CMF 6周期後序貫應用安慰劑；③阿黴素+AC 4周期後序貫應用TAM；④AC4周期後序貫應用安慰劑。結果顯示，4組療效無差異。表明ER陰性、腋淋巴結陰性乳腺癌患者術後 CMF或 AC化療後加 TAM，并不能提高療效。

　　Hutchins報道的S8897（INT-102）研究，分析比較CMF或CAF化療後加或不加TAN的療效，1 160例ER陰性組中，絕經後兩組療效無差異（P=0.83）；絕經前單用化療10年無病生存率88％，而加用TAM組10年無病生存率反而降至爲82%（P=0.05）。

　　而值得中國同行注意的另一個問題是，國際上有文獻報道ER不明患者輔助TAM治療也有效。因爲西方國家乳腺癌患者絕經後比例高（占70%~80%），ER陽性率也較高（70％左右），同時ER陽性率随年齡增高而增高，也就是說，ER不明患者中其陽性的可能性較大。而中國和日本等東方國家卻無此現象，我國乳腺癌發病年齡比歐美低，絕經前患者比例較高，國人ER陽性率偏低，也不随年齡增大而提高，所以我們主張比較好還是明确ER陽性的患者才用TAM作爲輔助治療。

　　四、延長TAM用藥時間能否提高療效？ PR、IIER-2等其他分子生物學标記預測乳腺癌輔助内分泌治療療效的價值如何？

　　瑞典輔助治療協作組對約經後術後患者服用TAM5年和2年的療效進行比較，分析激素受體和HER-2對療效的預測作用。共人選4 183例絕經後乳腺癌患者，其中60％ ER（＋）、15％ ER（－）、25％ ER不明。其中2 133例患者服 TAM2年，2050例患者服 TAN 5年。研究結果表明：①全組患者服用TANS年的無病生存率和總生存率均優于服藥2年者（P＜0．01＝。②進一步分層比較結果提示，所有ER陽性或所有PR陽性，ER和PR雙陽性患者服TAN5年的效果比2年好；而所有 ER陰性或所有 PR陰 TAM 5年和 2年的效果無差異；而 PR陰性，即使 ER陽性者服TAM 5年的效果亦與2年者相似。③ HER－2（－）或同時 ER（＋）組服 TAM 5年的效果比 2年好（ P＜ 0．05＝，而 HER－2（＋）或同 ER（＋）組服TAM5年和2年效果無差異。

　　那麽HER－2能否成爲預測輔助内分泌治療效果的新指标呢？有實驗和臨床研究提示，腫瘤細胞中HER毛的過度表達可能與激素治療的耐藥有關。但Bianco輔助治療研究結果顯示，HER－2（+）乳腺癌患者服TAM的療效優于空白對照組；當TAM與CMF合用時，HER－2對療效沒有預測作用。目前爲止，HER－2對乳腺癌内分泌治療效果的預測作用仍有待進一步研究。

　　 五、芳香化酶抑制劑（AI）調幹輔助治療的療效如何？

　　意大利多中心協作組分析氨基導眠能（AG）作爲輔助内分泌治療的效果，共380例乳腺癌患者随機分爲單獨 TAM 5年和 TAM 3年後再序貫應用 AG 2年兩組，每組各 l90例。進行該研究的原因是AG治療複發轉移乳腺癌有效，TAN輔助治療3年後複發的患者與TAM耐藥有關，而AI與TAM之間無交叉耐藥。研究結果顯示：①兩組的無病存活率無差異；單獨TAM組腫瘤無關死亡較高，達5．2%（10/190），IAM和AG序貫治療組僅1．0%（2/190%，P＜0．05＝；②兩組複發轉移率差異光顯著性（P＞0．05），但單獨T測組遠處轉移比例較高，占該組全部複發轉移患者的73%（25／34）；而TAN和AC序貫治療組的局部複發患者較多，占其全部複發轉移患者的44％（17/39，P＜0．05＝；③兩組患者死亡情況比較，TAM和AG序貫治療組總生存率較高，單獨TAN組和序貫治療組總死亡數分别爲28及12例（P＜0．01＝。 因爲至今尚無比TAM更好的輔助内分泌藥物，故AG例爲輔助治療是否優于TAM引起人們較多關注。更主要的是相繼問世的新一代用，如來曲唑（Letrozole）、瑞甯德（Anastrozole）、依西美坦（Exemstane）比AG選擇性更高、更有效、耐受性更好。爲證明新一代的AI在乳腺癌輔助治療中的作用，目前國際權威的臨床協作組正在進行以下一些新的臨床試驗：① ABCSG study 8對 TAM 5年、TAM 2年後序貫應用瑞甯德 3年的療效比較。② ICCG Study 96對 TAM 5年、TAM 2年後序貫應用依西美坦3年的療效比較。③ NSABP－B33對TAM5年、TAM5年後序貫應用依西美坦2年的療效比較。④ NCIC CTG MA 17對 TAM 5年、TAM 5年後序貫應用來曲唑5年的療效比較。⑤ IBCSG 18-98對 TAM 5年、來曲唑5年、TAM2年後序貫應用來曲唑3年、來由唑3年後序貫應用TAM2年的療效比較。

　　今後乳腺癌輔助内分泌治療的趨勢是采用高效、低毒的新藥，如選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulators,SERMs）、選擇性雌激素受體抑制劑（selective estrogen receptor downregulators, SERDs）和特異性芳香化酶調節劑（抑制劑／激動劑， specific aromatase modulators,SAMs）。