基礎研究開辟乳腺癌治療的新天地

　　一種通過阻斷“HER2/Neu”蛋白的生物治療

　　以往乳腺癌的治療主要包括4種方法：手術、放療、化療和内分泌治療。而最近，國外的醫學科學工作者們在對一種被稱作HER2的人類表皮生長因子受體的研究中，驚喜地發現通過抗HER2的單克隆抗體可以顯著的抑制有這種蛋白高度表達的人類乳腺癌細胞的生長，從而爲乳腺癌的治療開辟了一個新天地，即生物治療。

　　赫賽汀（Herceptin）即人類的抗HER2單克隆抗體，它作用于乳腺癌細胞的HER2-Neu表面蛋白，幹擾癌細胞的生物學進程，最終緻其死亡。因此赫賽汀（Herceptin）的主要适宜人群是HER2過度表達（免疫組化3＋或者熒光原位雜交FISH陽性）的乳腺癌患者，而該人群約占所有乳腺癌患者的20～30%。目前有關赫賽汀（Herceptin）用于臨床的三個Ⅰ期臨床試驗（H0407g、H0452g、H0453g）已經完成。正如在臨床前期的動物實驗所示的那樣，這些研究中沒有發生與赫賽汀（Herceptin）有關的嚴重毒性反應。而在一項較大規模的有多個國家參與的Ⅱ期臨床試驗（H0649g）中，采用赫賽汀（Herceptin）單藥治療既往用過1或2種細胞毒物化療而失敗的轉移性乳腺癌，結果總緩解率爲15%、中位緩解持續時間爲8個月，且所有患者對赫賽汀（Herceptin）的耐受性均較好。

　　對于赫賽汀（Herceptin）的臨床前研究已經證實，許多化療藥物與赫賽汀（Herceptin）之間存在着增強和/或協同的治療作用。首先發現的是順鉑或卡鉑與赫賽汀（Herceptin）具有協同作用，這種協同作用導緻聯合用藥後對HER2陽性細胞的細胞毒性殺滅作用呈對數式增強。另有一些臨床前期研究也證明赫賽汀（Herceptin）與多西紫杉醇具有協同作用，而與紫杉醇有療效相加作用。

　　已經完成的幾項Ⅱ期臨床試驗表明赫賽汀（Herceptin）與化療聯合用于HER2高表達的轉移性乳腺癌具有較好的臨床獲益及安全性。H0552g試驗證實每周靜脈注射赫賽汀（Herceptin）聯合每4周一次的順鉑治療使25%的患者達到部分緩解，25%達到輕微緩解或疾病穩定，客觀緩解率比預期單用順鉑治療要高，但毒性反應并不比預期的嚴重。2002年ASCO會議上報道了美國M. D. Anderson腫瘤中心的一項關于每周應用多西紫杉醇與赫賽汀（Herceptin）聯合方案的Ⅱ期臨床研究結果：總緩解率達到67%，而在血清脫落HER2細胞外成分（ECD）水平升高者中的總緩解率達到76%（低水平者僅爲33%），因此提示後者有望成爲新的基于赫賽汀（Herceptin）治療的療效預測指标。乳腺癌國際研究組（BCIRG）開展了兩項有關赫賽汀（Herceptin）與多西紫杉醇和鉑類制劑三者聯合應用的Ⅱ期臨床試驗（BCIRG101和102），結果赫賽汀（Herceptin）＋多西泰素＋順鉑/卡鉑的總緩解率爲76%/71%。

　　目前有關赫賽汀（Herceptin）聯合化療的Ⅲ期臨床試驗大多數都在進行之中，僅有一項由多個國家參與的随機對照的臨床試驗（H0648g試驗）已經報告了結果。共有469例HER2高表達的轉移性乳腺癌患者入組了該試驗，她們被随機的分爲接受标準劑量的化療（阿黴素加環磷酰胺方案或者紫杉醇）以及化療加赫賽汀（Herceptin）聯合治療。結果加用赫賽汀（Herceptin）組的患者總緩解率較對照組緩解率提高23～32%，中位疾病進展時間延長了3個月，2年總生存率也有顯著提高。

　　總之，赫賽汀（Herceptin）是第一個在乳腺癌中顯示有切實療效的生物治療手段，也是人類将基礎研究轉化爲臨床應用的典範之作。赫賽汀（Herceptin）具有良好的安全性，當它與化療聯合應用治療轉移性乳腺癌時可以明顯的延長患者的生存時間。