人α－防禦素－1、2和3可有效對抗HIV-1活性

　　人α－防禦素－1、2和3可有效對抗HIV-1活性

        中國醫學科學院 協和醫科大學 美國洛克菲勒大學艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心 曹韻貞教授２００２年１１月１日《科學》雜志（２９８ 卷）發表了美國洛克菲勒大學艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心副教授張林琦題爲“人α－防禦素－１、２、３對抗ＨＩＶ－１的活性” 的論著。

　　張林琦利用一種新的蛋白識别工具即蛋白－芯片技術，證明人體内一族名爲α－防禦素ａｌｐｈａ－ｄｅｆｅｎｓｉｎｓ－１、２和３ 的小蛋白能在體外抑制ＨＩＶ－１分離株的複制。 這一發現揭開了在醫學界長達１６年的謎。

　　１９８６年，科學家已經确定ＨＩＶ－１感染者體内ＣＤ８＋ Ｔ 淋巴細胞分泌的一種可溶性因子能抑制ＨＩＶ－１的複制，這種抑制作用與病毒表型無關 不受組織相容性抗原複合體－Ｉ型分子或細胞與細胞接觸的限制。張林琦等通過實驗發現，這些小分子蛋白是由刺激正常人群和感染 ＨＩＶ－１的長期生存者體内ＣＤ８＋Ｔ 淋巴細胞分泌産生的。通過對刺激的和非刺激的ＣＤ８＋Ｔ 淋巴細胞培養上清液的研究特别是利用蛋白－芯片技術在刺激的培養液中發現了一族有２個或３個峰的分子，分子量分别爲３３７１．９Ｄａ、 ３４４２．５Ｄａ和６３４８６．５Ｄａ，利用單克隆抗體識别技術及直接蛋白序列分析技術證明這些小分子是人α－防禦素－１、２ 和３，且這些小分子在正常對照和長期生存者中能被檢測到。相反，在４例處于進展狀态的ＨＩＶ－１感染者中，刺激培養液中都沒有發現α－防禦素。人α－防禦素－１、２和３ 是肽段抗生素，主要來源于中性粒細胞，也包括ＮＫ細胞、γδ細胞、Ｂ細胞和單核／巨噬細胞以及某些上皮細胞。α－防禦素像所有防禦素一樣，包含半胱氨酸結構，可以形成三個分子内的二硫鍵這些肽段可破壞革蘭陽性和陰性菌的細胞膜。這些殺菌劑的活性顯然要求防禦素分子具有特有的受二硫鍵控制的結構，但不知道是否是因爲這些結構而引起抗ＨＩＶ－１活性，也不知道介導抗病毒效應的α－防禦素内部結構的真正成分。繼而研究者分别以人工合成和從人體内提純的“α－防禦素”爲對象，研究并比較了二者的抗ＨＩＶ－１活性。結果顯示，兩種防禦素都能有效抑制ＨＩＶ－１的複制。

　　現在已經獲得兩個商業化的産品α－防禦素－１ 和α－防禦素－２。但這些産品與在正常人中通過刺激ＣＤ８＋Ｔ細胞産生α－防禦素相比不夠包含了許多雜蛋白。最近張林琦等利用體外生化方法，從人的中性粒細胞中直接提取了大量的防禦素，體外抗病毒實驗中顯現了比商業化産品高出１０～２０倍的活性。他們同時對其他動物來源的防禦素進行了系統研究，已發現來自某些動物的防禦素對病毒有很強的抑制作用。人α－防禦素－１、２、３還能抑制１型和２型單純疱疹病毒、巨細胞病毒、水泡性口腔炎病毒和流感病毒的活性。人們在豚鼠、兔和老鼠中發現了類似防禦素肽段的适度抗ＨＩＶ－１活性，在昆蟲類中也發現了同樣的活性。最近證實，猴θ－防禦素的人類同族體（ｒｅｔｒｏｃｙｃｌｉｎ）可在體外阻止ＨＩＶ－１感染。

　　人α－防禦素－１、２、３的發現和證實，使科學家在了解ＨＩＶ／ＡＩＤＳ的發病機制和抗ＨＩＶ－１治療研究方面邁出了一大步。但其抑制ＨＩＶ－１複制的機制并不明确。防禦素是否就是少數ＨＩＶ－１感染者可以長期健康生存而不發病的唯一或主要原因，機體内是否存在現在尚未被識别的免疫系統的其他物質也在起着抑制ＨＩＶ－１的作用，防禦素的發現能否被轉化爲一種有效的治療方法，還需要做更多的相關研究。而α－防禦素－１、２、３的發現，從長遠意義上講，已經打開了有效研究的大門