肝癌治療藥物研究進展

　　1、肝癌流行病學

　　肝癌亦稱肝細胞癌，它是全球第三常見類型腫瘤，年緻死者數超過62萬人。至于肝癌發生原因，最近發表的一項由美國M. D. An-derson癌症中心完成的對其本中心收治患者的調查指出，24%肝癌源于丙型肝炎病毒感染，近10%源于乙型肝炎病毒感染，約41%和每日酗酒有關，另25%誘因不明。M. D. Anderson癌症中心的報告強調，至少50～60%的肝癌患者存在臨床可以診斷的肝硬變現象。正因爲此，盡管歐美國家現在肝癌發病率仍然不高，肝癌依其患者數計多屬罕見病之列，但由于這些國家目前丙型肝炎流行率逐漸上升，而丙型肝炎及其所緻肝硬變又是已知最主要的肝癌風險因子之一，故現已有歐美學者大聲疾呼，今後5年歐美國家肝癌發病率會有實質性的提高。

　　與歐美國家相比，東南亞和次撒哈拉地區、包括我國和日本因乙型和丙型肝炎高度流行，肝癌發病率位居世界首列，年死于此疾患者數幾占全球總死亡人數的50%左右。我國某些區域尚有嗜好烈酒風俗，加之有些地區就食(黴變谷物中含有強力肝癌緻病物質黃曲毒黴素)和飲水不太衛生，所以預期國内肝癌發病率還将有所上升。有關統計報告表明，我國肝癌發病率較西方國家高10倍以上，關注并重視肝癌治療藥物研究進展對我國尤具十分現實和重要的社會和臨床意義。

　　2、肝癌治療現狀

　　肝癌治療是目前醫藥領域需予面對的強力挑戰之一。由于肝癌發生時肝髒已經受到嚴重損害，故緻具體治療選擇受到很大制約。現今肝癌治療仍以手術切除爲主，然從臨床實踐來看，包括進行術前化、放療後能夠施行完全肝癌切除手術患者比例不到肝癌總例數的10%。其餘90%肝癌患者雖可接受放療、包括射頻或酒精消融及給予阿黴素(doxorubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、順鉑(cisplatin)、α-幹擾素(interferon alfa)等進行系統或肝動脈輸注或栓塞化學療法，然這些療法不僅毒性嚴重，且通常也無明顯疾病緩解或延命效果。肝癌迄今尚還處于一種嚴重缺乏有效治療藥物的尴尬境地，而實際上美國食品與藥品管理局(FDA)和歐盟各國确亦沒有正式批準過一個藥物用于臨床治療肝癌。正由于肝癌缺乏有效控制方法，肝癌患者的預後極差。除可切除小型肝癌患者的5年存活率達到80～90%外，不能手術肝癌患者自症狀發作後的平均存活時間隻有3～4個月，而發展中國家全部肝癌病例的平均5年存活率僅爲5%左右。

　　3、肝癌治療藥物市場趨勢

　　肝癌治療藥物遠未滿足臨床需求的事實同時也蘊含着此一市場的潛在巨大價值。爲此，現在已有不少制藥公司正在開發一些肝癌治療藥物，後者雖仍無治愈作用，然若它們最終能在臨床上顯現具有提高患者存活時間、甚或隻有改善患者生活質量益處亦能獲得商業成功。在這方面，Eli Lilly公司的吉西他賓(gemcitabine)業已成爲一種商業開發成功模式。吉西他賓于1996年首次上市，用于治療至今仍同樣缺醫少藥的晚期胰腺癌。但吉西他賓治療胰腺癌事實上并無存活率益處，其真正的市場賣點在于能夠改善患者的生活質量、包括疼痛表現等關鍵指标。憑借這一特性，吉西他賓現已被用作進行性胰腺癌标準治療藥物，而其用于此适應症産生的世界銷售額也自1996年時的0.64億美元升至2002年時的3.90億美元。目今肝癌治療藥物現狀及其市場與當初胰腺癌情況頗爲相似，所以Datamonitor公司最近已經指出，如在2005年前後出現正式獲準肝癌治療藥物，其市場就将從2002年時的0.70億美元猛增到2010年時的2.86億美元以上，而最有可能率先上市的藥物則有美國Eximias制藥公司的諾拉曲特(nolatrexed dihydrochloride/Thymitaq)和美國Tularik有限公司的T-67等。

　　4、諾拉曲特研究進展

　　4.1 基本信息

　　諾拉曲特是目今唯一一個處于Ⅲ期臨床研究階段、因而最有希望首先獲得批準的肝癌治療藥物。諾拉曲特原由美國Agouron公司設計和開發，後者一度曾與Roche公司合作進行用于肝癌和頭腫瘤 >頸部腫瘤等的Ⅱ/Ⅲ試驗。但後來Roche公司因故退出合作，而Agouron公司又财力有限，這才于1999年1月将諾拉曲特用于治療腫瘤适應症的全球權益轉讓給了Eximias制藥公司。現Eximias制藥公司正在世界範圍内全力積極開發諾拉曲特，其中用于治療結腸直腸癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和頭腫瘤 >頸部腫瘤研究已在美國、英國、加拿大、意大利和南非等國進入Ⅱ期試驗，用于肝癌治療則處于Ⅲ期研究階段。Exi-mias制藥公司已将肝癌列爲諾拉曲特的首要欲獲适應症，且諾拉曲特用于治療不能切除肝癌用途也已在2002年5月獲得了FDA的“快通道審批”資格。另，2001年11月，諾拉曲特用于肝癌治療适應症還曾獲得了FDA授予的“孤稀藥物”地位。

　　4.2 結構特性

　　諾拉曲特屬胸苷酸合成酶抑制劑，其化學名爲2-氨基-6-甲基-5-(4-巯基)-4(1H)-喹唑啉酮二鹽酸鹽，結構如下

　　胸苷酸合成酶因爲體内胸苷酸前體唯一再生源，故在DNA複制和細胞生長過程中起着關鍵作用，是已知抗腫瘤藥物的重要有效靶的之一。諾拉曲特是應用胸苷酸合成酶三維圖象知識即X-射線晶體學及計算機輔助有效藥物設計技術得到的一個小分子喹唑啉衍生物，其結構本身被設計可在胸苷酸合成酶中占有最大空間并能與胸苷酸合成酶的兩個葉酸位置結合。諾拉曲特爲水溶性物質，口服給藥亦能迅速且幾近完全地吸收。諾拉曲特呈親脂性，這使其能夠通過被動擴散進入細胞而不需某種細胞膜轉運載體蛋白的幫助。由于載體蛋白轉運過程受阻是腫瘤細胞耐藥性發展機制之一，所以諾拉曲特可以被動擴散方式進入細胞具有重要臨床含義，後者包括對耐藥腫瘤潛在有效和不易發展耐藥性潛力。諾拉曲特沒有谷氨酸側鏈，故它在細胞内不會發生聚谷氨酸化，而此有助于減少與這一代謝步驟相關的長期毒性。諾拉曲特已經體内、外研究證實是一強力直接胸苷酸合成酶抑制劑。

　　4.3 早期研究

　　在體内、外研究提示延長藥物暴露可以提高活性之後，諾拉曲特給藥方案已被确定爲連續5天靜脈輸注。在此使用方法下，Ⅰ期試驗經對32例患者每日給藥96～1040mg/m2，結果發現諾拉曲特的最大耐受劑量是904mg/m2/日，劑量限制毒性爲中性白細胞減少并伴臨床顯著血小闆減少和粘膜炎。試驗觀察到用藥期間胸苷酸合成酶可被持續抑制并緻産生抗增殖、抗腫瘤活性，而其血液學毒性則與藥物劑量及其血漿濃度密切相關。依據上述數據，諾拉曲特Ⅱ期試驗給藥方案被推薦爲連續5天靜脈輸注800mg/m2/日。以該推薦方案進行Ⅱ期試驗，臨床已見諾拉曲特對頭頸部鱗癌、肝癌、結腸直腸癌和胰腺癌等具有客觀抗腫瘤響應，現有關後續研究仍在繼續進行之中。

　　4.4 關鍵試驗

　　就業已進行過的Ⅱ期試驗數據來看，諾拉曲特對肝癌的治療效果最爲突出。在一項美國完成的Ⅱ期試驗中，51例不能切除或已轉移肝癌患者接受每21日連續5日24小時靜脈輸注諾拉曲特795mg/m2/日(合諾拉曲特二鹽酸鹽1000mg/m2/日)治療。共有28例患者至少接受了兩個療程藥物治療，而對其中26例可評價例予于評價，結果發現有2例(8%)部分響應、2例獲得明顯足于允許施行治愈性手術切除的較小響應，另見14例(54%)患者病情達到穩定。全部受試者的總平均存活時間是7個月，而在接受過至少兩個療程藥物治療患者中的平均存活時間爲10個月，其中1例術後随訪37個月時仍無病存活。與現行最爲常用阿黴素治療病史對照，諾拉曲特在這項小型有效性研究中表現出的療效要高50%以上。該試驗還确認諾拉曲特耐受性良好，其主要副反應是輕至中度的口炎、惡心、不适感和皮疹，但這些副反應的持續時間較短。

　　受上述試驗鼓舞并綜合考慮市場因素，Eximias制藥公司已決定将諾拉曲特的第一适應症開發目标定爲不能切除肝癌并于2000年5月開始計劃進行對照阿黴素的Ⅲ期臨床試驗。此試驗名爲“諾拉曲特對肝癌有效性”研究，其設計預案已在2000年8月獲得FDA認可。按照這一預案，該關鍵研究爲全球大規模、随機、雙盲試驗，它将在世界約66～85個臨床中心進行，預計收治患者數不低于400人，試驗目的則是證實諾拉曲特治療不能切除肝癌到底能否提供優于阿黴素療法的存活率益處。截止2002年11月，“諾拉曲特對肝癌有效性”研究注冊患者數已超過預定人數的50%，而對已進行治療140多例患者數據進行安全性分析亦表明諾拉曲特用藥安全。爲此，專爲該試驗而設立的一個獨立“數據安全性監測委員會”已一緻推薦可以繼續進行此研究。研究計劃于2003年底完成全部受試者注冊，2004年上半年結束試驗

　　并随即提出新藥申請。若最終研究結果能夠重現Ⅱ期試驗發現，則諾拉曲特有望在2005年早期獲得FDA批準，從而爲一向沉寂的肝癌治療藥物市場注入蓬勃生機。諾拉曲特現也在進行其口服給藥治療肝癌的Ⅱ期臨床試驗，後者對它簡化用藥條件具有重要顯著意義。

　　5、T-67研究進展

　　5.1 基本信息

　　T-67亦稱T-138067或TI-138067，它是除諾拉曲特外又一個極具上市潛力的肝癌治療藥物。T-67由Tularik有限公司發現和開發，其化學名爲2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧)-苯磺胺酰。

　　T-67現正在美國和英國進行用于非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌和膠質瘤等的Ⅱ期試驗，其中對不能切除肝癌一、二線治療将于2003年早期進入甚爲關鍵的Ⅱ/Ⅲ期研究階段。

　　5.2 作用特點

　　T-67具有新穎化學結構，它爲β-微管蛋白結合劑。微管作爲細胞有絲分裂期間染色體分離所必需有絲分裂紡錘體的主要組份，其是由α和β-微管蛋白異二聚合而形成的一種線形聚合物。T-67屬小分子化合物，它可選擇性地與β-微管蛋白上的β1、β2和β4-同位型半胱氨酸發生共價結合，由此破壞微管聚合而使細胞不能分裂與增殖。T-67能夠改變細胞形狀，由此提示細胞骨架崩潰并顯現出染色體倍性提高，最終導緻細胞發生程序性死亡。T-67和微管蛋白的結合是不可逆的，這使其在臨床前試驗中顯現出對已呈多藥耐藥性、包括耐紫杉醇(paclitaxel)、長春堿(vinblastine)、阿黴素和放線菌素D(actinomycin D)等腫瘤細胞系亦具活性。T-67也已在無胸腺裸鼠中表現出，它對敏感和多藥耐藥人腫瘤異種皮移植株具有同等腫瘤生長抑制效力。T-67具有廣譜抗腫瘤活性，并可透過血腦屏障。

　　5.3 肝癌研究

　　T-67在對肝癌Ⅰ期試驗中即見有已經三種化療方案治療患者獲得部分響應，且此響應患者有的已經持續1年以上。以每周靜脈輸注1次165mg/m2劑量方案給藥，T-67在Ⅱ期研究中顯現出較低副反應和血液學毒性發生率。其中一項對35例無化療史不能切除肝癌患者進行的Ⅱ期開放性試驗發現，有3例(9%)患者部分響應，另13例(37%)患者病情獲得穩定。另一項對35例已經一種化療方案治療不能切除肝癌患者進行的Ⅱ期開放性試驗亦發現，有1例患者部分響應和6例患者病情得到穩定。上述兩項Ⅱ期試驗還提示，T-67的最适給藥方案爲每周1次靜脈輸注250mg/m2。采用這一劑量方案，Tu-larik有限公司已着手組織一項計劃包括750例無化療史不能切除肝癌患者的Ⅱ/Ⅲ期研究。後者将在美國、歐洲和亞洲數十個臨床中心進行，其目的則是比較T-67和每3周1次靜脈輸注阿黴素60mg/m2方案的療效。T-67的這一Ⅱ/Ⅲ期試驗設計預案已經獲得FDA的認可，它将于2003年早期正式展開。Tularik有限公司還在同時開發一個T-67類似物T-607，後者早期研究也已顯現對肝癌有效并現正在進行用于肝癌治療的Ⅱ期試驗。

　　6、結論與建議

　　肝癌爲全球第三大腫瘤死因，其年世界新診患者數超過100萬人。肝癌是一種極具侵襲性的惡性腫瘤，其患者自确診後的平均6個月存活率不到50%，1年存活率爲24%，5年存活率僅5%。肝癌預後如此之差，其發病率又與甚爲流行的乙型和丙型肝炎病毒感染密切相關，而它現有治療手段卻極有限，迄今尚無正式獲準有效治療藥物。鑒于我國實屬肝癌高發區域，加之乙型和丙型肝炎病毒感染人群甚廣，國内肝癌發病率仍有上升趨向，故關注并重視肝癌治療藥物的研究進展理應成爲我國醫藥界義不容辭的工作内容之一。現行肝癌治療藥物以阿黴素和氟尿嘧啶等最爲常用，但這些藥物對肝癌、尤是不能切除肝癌患者的治療有效率過低且無明顯延命效果。相比之下，正在研究中的諾拉曲特和T-67已在早期試驗中顯現具有存活率益處并能改善有關症狀，今後研究動向及其結果令人期盼。諾拉曲特和T-67很可能在2005和2006年分别獲準上市。筆者肯望國内醫藥界對此兩新藥研究予與充分重視，而符合社會和臨床需求藥物的市場自然是不成問題的。諾拉曲特和T-67的社會和臨床、市場價值非常明顯。