藥物過敏有哪些表現及如何診斷？

　　【臨床表現】
　　由于藥物反應可累及到各個系統和器官，範圍廣，有全身的亦有局部的。本節隻讨論部分典型的藥疹和少數特殊類型的藥物反應。
　　(一)變應疹 這是藥疹中種類最多且最常見的一種類型。根據其潛伏期、發生發展情況、皮疹表現及轉歸等，至少可分爲10多個亞型，如固定性紅斑、猩紅熱樣紅斑、麻疹樣紅斑、荨麻疹樣、多形紅斑樣、結節紅斑要、玫瑰糠疹樣、紫癜形及大疱性表皮壞死松解形等。它們具有下列一些共同點：①有一定潛伏期，一般爲4～20日，平均7～8日，如已被緻敏，再次用同樣藥物，常在24小時，平均7～8小時内即可發病。最短者僅數分鍾，遲者亦不超過72小時;②多數起病突然，可先有畏寒、不适、發熱等前驅症狀;③皮疹發生發展，除固定紅斑外，照例呈泛發性和對稱性分布;④常伴輕重不一的全身性反應，輕者可有不明顯，重者可頭痛、寒戰、高熱等;⑤病程有一定自限性，輕者在一周左右，重者亦不超過一月;⑥除在疱性表皮壞死松解形預後嚴重外，餘均較好。以下分别介紹幾種有代表性的亞型。
　　1.固定性紅斑(固定疹) 是藥疹中最常見的一種，據統計占藥疹的22%～44%，本科909例藥疹中有318例爲本形，占34.98%。常見的緻病藥物爲磺胺類(以長效磺胺占首位)、解熱鎮痛藥、四環素類及鎮靜水腫性斑片，圓形或橢圓形，邊緣清楚，重者斑上有一至數個水疱或大疱。紅斑數一至數片不等，分布不對稱。可發生在任何部位，常好發于口唇及外生殖器等皮膚粘膜交界處，常因磨擦引起糜爛。如複發，通常仍在原處發作，與前一次留下的色素斑完全或部分重疊，且常較前一次擴大、增多。皮損局部可伴瘙癢，皮損廣泛者間有不同程度的發熱。紅斑消退後常留下明日煌紫褐素斑，多年不退盡，具有診斷價值。少數不帶紫色的水腫性紅斑，則消退快，且可不留痕迹。個别病例可伴發多形紅斑樣、荨麻疹樣或麻疹樣紅斑。
　　2.猩紅熱樣紅斑 皮疹發生突然，常伴以寒戰、發熱(38℃以上)、頭痛、全身不适等。皮疹開始爲大、小片紅斑，從面頸、軀幹、上肢向下肢發展，24小時即可遍布全身，分布對稱，呈水腫性、鮮紅色，壓之可退色。以後皮疹增多擴大，相互融合，可累及整個皮膚，酷似猩紅熱。但患者一般情況良好，而無猩紅熱的其他表現。皮疹發展至後，紅腫漸消，繼以大片脫屑，體溫之後鱗屑即逐漸變薄變細變少，似糠秕狀，皮膚恢複正常，全病程不超過一個月，一般無内髒損害。若皮疹象麻疹，則稱玫瑰糠疹形藥疹;餘類推。
　　3.重症多形紅斑(Stevens-Johnso syndrome) 此系嚴重的大疱性多形紅斑，除皮膚損害外，眼、口、外生殖器等出現嚴重的粘膜損害，有明顯糜、滲出。常伴寒戰、高熱。亦可并發支氣管炎、肺炎、胸腔積液及腎髒損害。眼損害可導緻失明。該型藥疹者兒童多見。但必須指出，本症候群有時并非藥物所引起。
　　4.大疱性表皮壞死松解形藥疹 這是我們1958年在國内首次見到的一種藥疹類型，臨床上比較少見，但相當嚴重。起病急，皮疹于2～3日内遍及全身。初爲鮮紅或紫紅色斑。有時起病時呈多形紅斑樣，以後增多擴大，融合成棕紅色大片。嚴重者粘膜同時累及，可謂體無完膚。大片上出現松弛性大疱，形成很多平行的 3～10cm長的皺褶，可以從一處推動到另一處。表皮極細薄，稍擦即破，顯示明顯的棘層松解現象。全身常伴40℃左右的高熱。重者可同時或先後累及胃、腸道、肝、腎、心、腦等髒器。曾見一例因本病死亡患者，其鼻飼管壁上密布脫落的粘膜。病程有一定自限性，皮疹常于2～4周後開始消退。如發生嚴重并發症或某些重要髒器的嚴重受累，或因處理不當可于2周左右死亡。
　　血液白細胞總數多在10×109/L(10000/mm3)以上，中性粒細胞約80%，嗜酸閏細胞絕對計數爲0或很低。重症死亡病例病理解剖發現：①表皮顯著萎縮，棘層細胞隻有1～2層甚至全消失，細胞間和細胞内水腫，真皮充血水腫，有圍管小圓細胞浸潤，膠原纖維破碎變懷。口腔粘膜病變與皮膚相似。②淋巴結腫大，髓質增生，内皮粘膜增生腫大，皮質濾泡萎縮。③肝切面黃紅相間，可見瘀血，和肝細胞變懷。鏡檢示腳步上葉中央嚴重瘀血，殘留肝細胞脂變、離解;肝實質與彙管而分界不清，有的肝細胞邊界模糊不清，有的壞死溶解而被吸收。④腎切面腫脹，包膜外翻。鏡檢示血管充血，曲管濁腫，皮質間質内有淋巴細胞、單核細胞爲主形成的竈性浸潤。⑤腦灰質神經細胞呈各種變性，枕葉神經細胞呈水樣變性、腫脹，間有衛星細胞現象。基底核及小膠質細胞竈樣增生。⑥心肌有間質性水腫和彌漫性輕度不圓細胞浸潤。
　　大疱性表皮壞松解形藥疹與Lyell(1956年)報告的中毒性表皮壞死松解症(toxic epidermal necrolysis)有不少相似這處，後者皮損似燙傷樣，不一定有大疱，局部疼痛明顯，無明顯内髒損害，且常複發。但也有人認爲二者可能是同一疾病。
　　(二)其他類型藥疹及藥物反應 病因尚未完全明确。類型較多，茲擇其要者分述如下：
　　1.全身剝脫性皮炎型 是藥疹中比較嚴重的類型之一，其嚴重性僅次于大疱性表皮壞死松解形藥疹，在未用皮質年代，其病死率很高。由于引起此型藥疹的用藥劑量較大或療程較長，故可能在變應性反應基礎上合并有一定的毒性反應。
　　本型藥疹不常見，據我科不完全統計，1949～1958年的909例藥疹中占2.53%，1959～1975年418例住院藥疹中本型占7.9%。1983～1992年收治的104例重症藥疹中本型藥疹有23例，占22%。由于病情嚴重，若不及時搶救。可導緻死亡。
　　本症的特點是潛伏期長，常在20～20日以上;病程長，一般至少在一個月以上。整個病程發展可分爲4個階段：①前驅期，表現爲短暫性皮疹，如局限于胸、腹或股部的對稱性紅斑，自覺瘙癢，或伴發熱，此爲警告症狀，若此時即停藥可能避免發病。②發疹期，可緩慢地逐漸從面部向下發展，或開始爲急性發作，以後路以疹或快或慢地波及全身。在皮疹發作處于時，全身皮膚鮮紅腫脹，面部水腫顯著，常有溢液結痂，伴畏寒與發熱。部分患者可出現肝、腎、心等内髒損害。周圍血象白細胞總數多增高，一般在15×109～20×109/L(15000～20000/mm3)之間。③剝脫期，這是本症的特征性表現。皮疹紅腫開始消退，繼而呈魚鱗狀至大片形脫屑，鱗屑晨可布滿床單、手如戴破手套，足如穿破襪子，并且反複脫落，持續可達一至數月之久。頭發、指(趾)甲亦常同時脫落。④ 恢複期，魚鱗狀脫屑變或糠秕狀，繼而逐漸消失，皮膚恢複正常。自應用皮質後，病程可以顯著縮短，預後亦大大改觀。
　　2.短程銻劑皮炎型 這是50年代我國采用酒古酸銻鉀靜脈注射短程治療日本血吸蟲病時所見的一種輕型毒性皮炎。其特點爲：①患病率高，一般在30% ～40%以上，有的可高達60%～70%;②潛伏期短，均在開始治療後2～3日内發病;③均在銻劑用量達到0.3g後發疹;④夏季多見;⑤皮疹對稱分布于面、頸、手背和手指伸面，偶見于胸腹部，酷似痱子，密集而不融合，炎症反應輕微，自覺微癢或燒灼感，個别有發熱等全身症狀;⑥病程具自限性，即使不停藥，皮疹亦大多于3～5日内自行消失，伴以糠秕樣脫屑;⑦再治偶有複發。未見任何并發症和後遺症。組織化學檢查發現皮疹與正常皮膚含銻量無甚差異(均約 2.5μg/dl)。組織病理似接觸性皮炎，無特異性。
　　3.狀增生型 多由于長期服用左碘、溴劑等引起。潛伏期常大一月左右。我們曾見2例，在全身紅斑形藥疹的基礎上出現散在分布，不甚規則，顯著高出皮面，約3～4cm，直徑的蕈樣狀增殖性肉芽腫，觸之相當堅實，主要發生于軀幹部。對症治療後逐漸消退，全程約3周。
　　4.紅斑狼瘡樣反應 自60年代初期發現肼屈嗪可以引起紅斑狼瘡樣反應後，迄今已知道有50多種藥物諸如青黴素、普魯卡因胺、異煙肼、對氨基水楊酸、保泰松、甲基硫氧嘧啶、利血平、滅滴靈及口服避孕藥物等，可引起這類反應。臨床上主要表現爲多關節痛、肌痛、多漿膜炎、肺部症狀、發熱、肝脾和淋巴結腫大、肢端發绀和皮疹等。本症與真正的紅斑狼瘡不同之處在于發熱、管型尿、血尿和氮質嗪引起的，在症狀消失後，實驗室陽性可持續存在數月以至數年。
　　5.真菌病型反應 由于大量抗生素、皮質和免疫抑制劑的應用，常引起體内環境平衡擾亂和菌群失調，出現真菌病例反應，表現爲白念珠菌、麯菌或皮膚癬菌感染，前兩者可有胃腸道、肺或其他内髒感染，可同時累及多個髒器。生前應用免疫抑制劑者屍解中發現嚴重的全身性真菌感染并非少見。值得注意的是一部分患皮膚癬菌病者，由于上述藥物的應用，癬病皮損範圍變得更加廣泛，且不易治療，即使治愈亦易複發，造成癬病防治上的困難。
　　6.皮質型反應 若激素應用的劑量較大，時間較久，常可引起多種不良反應，甚至招緻死亡。它引起的副作用主要有：①繼發性細菌或真菌感染：最多見;②胃腸道：“潰瘍”，甚至并發出血、穿孔;③中樞神經系統：欣快、易激動、頭暈、頭痛、失眠等;④心血管系統：心悸、血壓升高、血栓形成、心律不劑等;⑤内分泌系統：柯興樣症候群、骨質疏松、糖尿症、皮質功能減退及兒童生長發育抑制等;⑥皮膚：痤瘡、多毛、毛細血管擴張、瘀斑、皮膚萎縮等;⑦眼：視力模糊、眼壓增高、白内障及青光眼等。
　　近年來，随着新藥大量湧現，80年代有人提出了“新藥疹”的概念，使人們對藥物反應有了進一步認識。幾乎所有新藥均可引起各種不同的藥物反應。β-内酰胺類抗生素種類繁多，各種頭孢菌素類與青黴素類均可引起斑疹或斑丘類皮疹。細胞毒藥物可引起脫發、荨麻疹、毒性青皮壞死、光敏性皮炎及口腔炎等。抗風濕新藥的種類也較多，可引起光敏性皮炎、荨麻疹、紫癜、斑丘疹及口腔炎。利福平、D-青毒胺及硫甲丙脯酸(captopril)可引起斑丘疹、荨麻疹及紅斑性天疱瘡(落葉型)。β-阻滞劑如何普洛稱(心得舒，alprenolol)、氧烯洛爾(心得平，oxprenolol)、普萘洛爾(心得安， proproanolol)等長期應用後可出現銀屑病樣皮疹，部分患者伴掌跖角化過度，還可引起濕疹、苔藓樣疹和其他類型性多毛症，還可逆轉男性型脫發、也可引起Stevens-Johnson綜合征。
　　【診斷】
　　鑒于藥物反應範圍廣泛，表現複雜，且多于特異性，要确定診斷有時比較困難。對于藥疹的診斷，目前仍以臨床病史爲主要依據，再結合皮疹表現和實驗室檢查，并除外其他疾病的可能性，進行綜合分析判斷。
　　實驗室檢查方面，發皮膚劃痕、皮内試驗常以檢測患者對青黴素或碘化物有無敏感性，對防止過敏性休克反應有一定價值，但對預防藥疹的發生意義不大。體外試驗以淋巴細胞轉化試驗及放射變應原吸附試驗(radioallergosorbernt test,RAST)等已用于緻敏原的檢測，但僅對部分藥物可靠，在有條件情況下可采用，有一定參考價值。