多囊卵巢綜合征

        【概述】
        多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS；Stein-Leventhal Syndrome；sclerocystic ovary disease)是以慢性無排卵、閉經或月經稀發、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大爲臨床特征的綜合症候群。多囊卵巢綜合征，是多内分泌軸功能紊亂所引起的疾病的終期卵巢病理改變，其最初的神經内分泌變化，是GnRH-GnH釋放頻率和脈沖振幅增加，LH/FSH比值增高。

        【診斷】
        診斷包括實檢 典型的PCOS，即所謂Stein-Leventhal綜合征，診斷并不困難，然臨床多見非典型者則應作必要的實驗性檢查和卵巢病理。
          一、激素測定
        (一)促性腺激素：約75%患者LH升高，PSH正常或降低，LH/FSH≥3。
        (二)甾體激素
        1.雄激素，包括睾酮、雙氫睾酮、雄稀二酮和17酮升高。由于SHBG降低使遊離态雄激素升高。
        2.雌激素總量可達140pg/ml，雄二醇相當于卵泡早期水平約60pg/ml，性腺外雌酮生成增加使E1/E2≥1。
        3.腎上腺DHEAS生成增加，血漿濃度≥3.3μg/ml，17羟孕酮也增高(正常<200ng/dL)，然若≥800ng/dl應考慮爲遲發型先天性腎上腺皮質增生症，21羟化酶或11β羟化酶缺陷。若處200～800ng/dl者，應作ACTH試驗(Cotrosyn0.25mg         iv)注藥後60分鍾17羟孕酮升高者爲先天性腎上腺皮質增生。
        (三)催乳素(PRL)：約25～40%患者≥25ng/ml。
        (四)胰島素(insulin)；空腹胰島素升高≥14mu/L，IGF-I升高(正常120mmol/L)，血漿IGF-I結合蛋白質降低(正常<300ng/mL)。
        (五)阿黑皮素元(proopiomelancortin，POMC)及其衍生物：β-促脂素、β-内啡肽和β-MSH升高，ACTH正常或升高。TSH和GH正常。
        二、超聲檢查
        雙側卵巢多囊性增大，被膜增厚回聲強。被膜下可見數日較多，直徑2～7mm囊狀卵泡。卵巢間質回聲不均，子宮内膜肥厚，應注意排除子宮和卵巢腫瘤及腎上腺病變。
        三、後腹膜充氣造影及子宮輸卵管造影
        目的觀察卵巢和腎上腺形态、大小，以鑒别再高雄激素血症原因。
        四、診刮和子宮内膜病檢
        凡≥35歲患者，應作常規診刮和内膜病檢，以了解内膜組織學變化(腺囊型/腺瘤型/不典型增生過長)，并排除内膜癌。
        五、内窺鏡
        包括陷窩鏡和腹腔鏡，以直接觀察卵巢形态學或施以活檢、穿刺、楔切和電烙等治療。
        六、CT和磁共振
        以鑒定和除外盆腔腫瘤。
        七、剖腹探查
        以拟診卵巢腫瘤或欲行卵巢楔切時施行。

        【治療措施】
        一、不孕症治療      即促排卵治療，方法包括合理的飲食管理改善胰島素拒抗、藥物促排卵和手術腹腔鏡治療及技術。
        (一)飲食管理：重點是降低碳水化合物/脂肪攝入比率，以遏制胰島素拒抗，減輕體重以平抑異常促性腺激素和雄激素分泌(Pasquali         1986)。
        (二)藥物促排卵：以氯菧酚胺(Clomiphene citrate,CC)爲主，并适當配伍其他促排卵藥物。
        1.氯菧酚胺(CC)：系首選促排卵藥物，使用簡單、安全、有效，作爲抗雌激素可在下丘腦-垂體水平與内源性雌激素競争受體，抑制雌激素負責饋作用，引起GnRH-GnH釋放，增加促發排卵，并直接促進卵巢甾體激素生成(Kerin         1985)。
        方法：于月經周期(或孕酮撤退出血)的第五天開始每天口服CC50～200mg，連服5天，每天最大劑量不超過250mg。以免引起高刺激綜合征(ovarian         hyperstimulation syndrome,OHSS)。以上治療連用3～6周期并監測排卵和妊娠率。
        2.三苯氧胺：适用于CC治療無效者。三苯氧胺也是一種抗雌激素，小劑量短程治療可促進排卵，作用機理同CC。
        方法：于月經周期(或孕酮撤退出血)的第二天(或第五天)20～40mg/d，連服5天。治療效果相似于CC。
        3.CC-hCC：适用于單純CC不能促發排卵或合并黃體功能不健者。即在完成CC50～200mg/d×5治療後，于月經周期的第十五天1次肌注hCG5000～10000單位，或在超聲監測卵泡發育俟卵泡直徑≥18mm，血清E2≥300～500pg/ml的次日肌注hCG。
        4.CC-地塞米松：适用于PCOS合并高雄激素血症，即血漿睾酮和DHEAS升高者。方法是地塞米松0.5mg/d，臨睡前服用，該組治療排卵率50%。
        5.hMG-地塞米松：适用于CC治療無效，低促性腺激素血症及高雄激素血症者。其排卵率81%，妊娠率75%。
        6.hMG-hCC：适用于CC治療無效及低促性腺激素血症者。hMG75～150u/d于月經周期第五天開始肌注，在超聲監測卵泡發育和血清E2下俟泡臻于成熟後适時肌注hCG。
        7.純化FSH(pure FSH)-hCG：應用pFSH的目的在于，降低卵泡發育和卵細胞成熟過程中高LH和高雄激素血症的不利影響，并改善LH/FSH比值。最近的臨床資料表明；在PCOS應用GnRHa脫敏後以pFSH替代hMG，并不明顯改進IVF的成功率，故該組治療仍待進一步觀察。
        8.GnRHa-hMg-hCG:GnRHa應用目的在于促進垂體脫敏，防止早發月經中期LH高峰及卵泡過早黃素化(premature         luteinization)和平抑高雄激素血症。PCOS予GnRHa治療4周後血漿雄激素可降至閹割後水平，但不影響腎上腺源雄激素分泌。該組治療3周期的妊娠率達77%高于單MG或HCG治療組。
        9.脈沖式GnRHa療法：适用于低促性腺激素血症者，然對PCOS患者無明顯的療效。施以該組治療後可見LH和睾酮升高，排卵率38%，妊娠率8%。
        (三)技術：僅有2組報道應用IVF/ET治療PCOS不孕。DaLe(1991)44例治療觀察采用GnRHa-hMG促超卵泡生成，周期采卵18.8±9個～19.3±6.1個，胚胎移植妊娠率33%。然由于OHSS所緻去消周期率(Canceled         cycle rate)達24.13%(14/58)，故技術在PCOS治療中價值仍待深入研究。
        二、手術治療
        包括卵巢楔切術和腹腔鏡顯微手術治療。
        (一)卵巢楔切術(ovarian wedge resection,OWR)：OWR治療PCOS的确切機轉尚不甚明了。有兩組文獻報道，OWR後3～4天血清To、Adione、E1、E2明顯降低，此後LH下降而FSH無變化，術後2周LH/FSH比值恢複正常相繼出現卵泡發育和排卵。OWR排卵率80%，妊娠率50%，術後粘連率41%(Buttram         1975)。應用新顯微外科技術和新粘連屏蔽法(new adhesive         barrier method)。可以有效地防止術後粘連。
        (二)腹腔鏡卵巢治療(Laparoscopic ovarian treatment)：是一種新技術。即應用腹腔鏡行卵巢多點啄活檢切除(multiple         punch biopsy resection,MPBR)、卵巢電灼(ovarian cauterization)和激光卵巢多點汽化(multiple         ovarian vaporization)和激光楔切。
        三、多毛症和高雄激素血症的治療
        PCOS時，多毛症發生率20～80%，其嚴重程度與高雄激素血症非同步，而與5a還原酶活性相關。其治療，依高雄激素來源(卵巢或腎上腺)和多毛症程度(輕、中、重)選擇不同藥物治療。
        (一)卵巢性高雄激素血症：選用口服避孕藥(OC)、GnRHa和Ketoconazole(競争型α受體阻斷藥咪唑啉imidazole衍生物)。
        OC負反饋抑制GnRH-GnH釋放，以減少卵巢雄激素生成，促進SHBG合成，以降低遊離睾酮濃度，并遏制子宮内膜增生過長以治療輕、中型多毛症。
        GnRHa經垂體脫敏和降調作用抑制卵巢雄激素生成，以治療中、重型多毛症，須長程治療。
        Ketoconazole經阻斷細胞色素P450依賴酶活性抑制卵巢和腎上腺雄激素生成，其劑量500～600mg/d至少6個月。副反應是肝腎損害。
        (二)腎上腺性高雄激素血症：主要選用糖皮質激素和Ketoconazole治療。糖皮質激素負反饋抑制ACTH釋放，以抑制腎上腺雄素生成，有效率26%。
        (三)抗雄激素藥物：包括安體舒通(螺旋内酯spironolactone)、醋酸塞普隆(cyproterone        acetate,CPA)和氟化酰胺(Flutamide)。
        安體舒通爲醛固酮拮抗劑并具有多種抗雄激素活性，如抑制睾酮生成，增加睾酮向E1轉化，拮抗5a還原酶活性和雄素受體(1986)。其劑量範圍75～200mg/d。有效率72%。大量長程治療，副反應爲月經過多65%和月經間期出血33%。
        CPA爲17羟孕酮衍生物，雄激素受體拮抗劑，抑制GnH釋放和卵巢雄素生成并增加睾酮MCR。因其半衰期較長故常配伍炔雌醇(EE2)作OC(CPA2mg+EE235～50μg，Dianette/Diane)應用，或與天然雌激素配伍(序貫)應用，如CPA50～100μg/d于月經周期第五～十四天服用，同時予EE235～50μg或17β-E2100μg/d，第五～二十四天服用。長效注射劑型300mg/月(Marcondes        1990)。大劑量(>100mg/d)起效快，小劑量(2～20mg/d)起效慢。
        氟化酰胺僅爲雄素受體拮抗劑，而不影響血清雄激素濃度(To、FTo、△4dione、DHEAS和E2、SHBG)。劑量250mg每日2～3次應配伍OC，以免引起意外妊娠男胎女化。
        (四)多毛症治療的藥物選擇：①輕症：OC；②中症/重症：安體舒通+OC；CPA+OC；氟化酰胺+OC。除藥物治療外，局部美容治療也是必要的。

        【病因學】
        一、遺傳學因素 PCOS是一種常染色體顯性遺傳，或X一連鎖(伴性)遺傳，或基因突變所引起的疾病。多數患者染色體核型46，XX，部分患者呈染色體畸變或嵌合型如46，XX/45，XO；46，XX/46，XXq和46，XXq。         二、腎上腺萌動假說 Chom(1973)認爲，PCOS起源于青春前腎上腺疾病，即當受到強烈應激刺激時網狀帶分泌過多雄激素，并在性腺外轉化爲雌酮，反饋性地引起HP軸GnRH-GnH釋放節律紊亂，LH/FSH比值升高，繼發引起卵巢雄激素生成增多，即腎上腺和卵巢共同分泌較多雄激素緻成高雄激素血症。高雄激素血症在卵巢内引起被膜纖維化增厚、抑制卵泡發育和卵，造成卵巢囊性增大和慢性無排卵。

        【病理改變】
        典型的多囊卵巢呈雙側硬化性多囊性變。大體觀卵巢被呈纖維化或膠元性增厚、堅韌、光滑，而呈牡蛎色或灰白色發光增強。體積較正常增大2～倍。      卵巢剖面可見被膜下多量直徑2～7mm囊狀卵泡或較大潴留卵泡囊腫。鏡檢卵泡内顆粒細胞少而稀疏，卵泡膜細胞增生。閉鎖卵泡增多，極罕見有黃體和白體。

        【臨床表現】
        一、月經失調 表現爲原發性閉經者僅占5%，而51～77%患者，呈現爲繼發性閉經，初潮年齡正常或延遲，繼而月經稀發、月經過少或閉經。仍有規律月經者12%，功血伴黃體不健康22～29%。   
        二、不孕 74%(35～94%)系慢性無排卵所緻。
        三、多毛 69%(17～83%)，多見于口唇、下颌頰側、下腹、恥上、股内側和小腿外側，并伴有痤瘡、脂溢和脫發。多毛與高雄激素血症非同步。(Lobo         1983).
        四、肥胖 41%(16～49%)，多始于青春期前後，漸進性，此與高雄激素血症同化作用和性腺外雌激素促進細胞肥胖大所緻。
        五、卵巢增生 50～75%，爲雙側對稱性多囊性增大2～4倍，或爲子宮體積1/3～1/4爲多囊型，亦有20～30%卵巢并不增大呈硬化型。
        六、合并症 據統計≤40歲之子宮内膜癌患者中19～25%合并PCOS。約14%PCOS在14歲内進展爲子宮内膜癌。

        【鑒别診斷】
        PCOS應注意與引起閉經、多毛和卵巢增大的其他疾病相鑒别：     
        一、卵巢男性化腫瘤
        包括支持一間質細胞瘤、門細胞瘤、類脂細胞瘤、性母細胞瘤、腎上腺殘迹瘤、黃體瘤、畸胎瘤和轉移癌。以上除性母細胞瘤外，其他腫瘤多呈單側生長實質性腫瘤，雄激素分泌呈自主性，男性化症候明顯，并常伴有腹水及轉移竈。
        二、腎上腺疾病
        包括先天性腎上腺皮質增生、腺瘤和腺癌。後二者主要分泌雄烯二酮和DHEA，亦爲自主性分泌，不受ACTH促進和地塞米松抑制。而先天性腎上腺皮質增生症，21羟化酶缺陷者，有典型外陰-泌尿生殖窦畸形伴性器發育不良。
        三、甲狀腺疾病
        包括甲亢和甲低。甲亢時T3、T4、SHBG增高，雄激素代謝清除率降低，使血漿睾酮升高緻男性化和月經失調。甲低時，雄激素向雌激素轉化增加緻無排卵。
        四、遺傳性多毛症
        有家族史，僅單純性多毛而無PCOS症狀和體征。生育力正常。
        五、卵巢卵泡膜細胞增生症(ovarian hyperthecosis)
        該症促性腺激素分泌正常，卵巢不增大，但卵泡膜細胞呈巢(島)性增生，血漿雄激素升高明顯，伴嚴重男性化。對氯菧酚胺治療不敏感。
        六、胰島素拒抗綜合征和黑色素棘皮瘤
        爲一種脂島素受體缺陷性疾病(A/B型)，可出現類似于PCOS症狀體征。其顯著特征是，高胰島素血症和頸、腋部黑色素棘皮瘤。
        七、高催乳素血症
        閉經、溢乳、不孕、PRL和DHEAS升高，男性化症候不明顯，卵巢正常。