登革熱及登革出血熱

【概述】

 

登革熱（dengue fever）和登革出血熱（dengue henorrhagic fever,DHF）是由登革病毒引起，經蚊傳播的急性傳染病。前者以發熱、皮疹、肌肉、骨關節劇烈酸痛、淋巴結腫大、白細胞減少等爲主要表現，病死率低；後者以發熱、皮疹、出血、休克等爲主要特征，病死率高。

 

【診斷】

 

應根據流行病學、臨床表現及實驗室檢查等進行綜合分析，凡在流行區或到過流行區，在流行季節有突然起病、發熱、劇烈肌肉、骨關節痛、顔面潮紅、相對緩脈、淺表淋巴結腫大、熱後兩天出現皮疹、白細胞和血小闆減少等症狀者，應考慮爲登革熱。早期面部及四肢出現明顯瘀點或瘀斑，束臂試驗陽性并迅速出現休克，有明顯出血者對登革出血熱的診斷有重要參考價值。病毒分離和血清學檢測爲确診的主要依據。以往未患過B組病毒疾病，血清學試驗抗體效價較高，血凝抑制試驗〉1∶640，補體結合試驗〉1∶32，或恢複期抗體效價有4倍以上升高者，均有助于診斷。

【治療措施】

 

登革熱和登革出血熱無特效療法，主要采用綜合治療措施。急性期病人宜卧床休息，恢複期時不宜過早活動，飲食以流質或半流質爲宜，食物應富于營養并容易消化。高熱病人可酌情靜脈輸液，每日1000～1500ml，但需注意防止輸液反應，有輸液反應時，立即給予氫化可的松200mg或地塞米松10mg靜脈滴注，并密切觀察病情變化。

登革出血熱有休克、出血等嚴重症狀，需積極處理。休克者應及時補充血容量，可選用低分子右旋糖酐，平衡鹽液，葡萄糖鹽水等，首次液體300～500ml，應快速靜脈輸入，必要時可輸血漿或加用血管活物（參見20節“流行性出血熱”）。大出血病人應輸新鮮血液。上消化道出血者，可服氫氧化鋁凝膠、雲南白藥、甲氰咪胍等，嚴重者可用冰鹽水或去甲腎上腺素稀釋後灌胃。對子宮出血者，可用宮縮劑。有腦水腫者用20%革露醇250ml和地塞米松10mg靜脈滴注，抽搐者可用安定緩慢靜脈注射。對腎上腺皮質激素的應用價值，意見尚不一緻。

【病原學】

 

登革病毒(Dengue viruses）爲B組蟲媒病毒，歸類于披膜病毒科（Togaviridae）、黃病毒屬（Flaviviruses）。病毒有RNA基因組衣殼，呈啞鈴形、杆狀或球形，直徑爲40～50nm。可在乳鼠腦内和組織細胞中培養繁殖，以白紋伊蚊細胞純株（C6/36）最爲敏感。登革病毒有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個血清型，可用中和、補體結合、血凝抑制試驗等方法分型，各型之間有交叉反應，故應取病人雙份血清，抗體效價遞升4倍以上才有診斷價值。

登革病毒易被、0.25%蟻酸、紫外線照射或40～45℃溫度約半小時均可滅活。

【發病機理】

 

登革熱和登革出血熱的發病機理迄今尚未完全闡明，近年來的研究有如下看法。

（一）免疫機理　Halstead等認爲初次感染登革病毒的人，臨床上表現爲典型登革熱，不發生出血和休克；再次感染異型登革病毒時，病毒在血液中與原有的抗體結合，形成免疫複合物，激活補體，引起組織免疫病理損傷，臨床上呈現出血和休克。

經動物猴實驗，以登革病毒作初次感染，發現病毒在病毒血症前已侵入附近淋巴組織，以後迅速擴展至全身淋巴組織，病毒血症消失後，病毒仍可在白細胞等組織細胞中複制，并再次進入血循環中，與抗體結合形成免疫複合物。第二次感染時，組織細胞中的病毒量比初次感染時明顯增多，如将登革病毒抗體注入猴體内後，再以登革病毒攻擊，其病毒量比對照組猴（注射無登革病毒抗體的猴）高51倍。同時也發現有登革病毒抗體者的白細胞培養病毒，其白細胞内病毒複制的陽性率比無抗體者的白細胞明顯增高，以上實驗證明病毒繁殖明顯增加的原因與抗體存在有關。

血清學研究證實，登革病毒表面存在原封不動種不同的抗源決定簇，即群特異性決定簇和型特異性決定簇，群特異性決定簇爲黃病毒（包括登革病毒在内）所共有，其産生的抗體對登革病毒感染有較強的增強作用，稱增強性抗體，型特異性決定簇産生的抗體具有較強的中和作用，稱中和抗體，能中和同一型登革病毒的再感染，對異型病毒也有一定中和能力。二次感染時，如血清中增強性抗體活性弱，而中和抗體活性強，足以中和入侵病毒，則病毒血症迅速被消除，患者可不發病，反之，體内增強性抗體活性強，後者與病毒結合爲免疫複合物，通過單核細胞或巨噬細胞膜上的Fc受體，促進病毒在這些細胞中複制。稱抗體信賴性感染增強現象（Antibody-dependent enhancement,ADE)，導緻登革出血熱發生。有人發現Ⅱ型登革病毒株有多個與抗體依賴性感染增強現象有關的抗源決定簇，而其他型病毒株則無這種增強性抗原決定簇，故Ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血熱。

Halstead認爲增強性抗體和中和抗體在體内并存時，隻有當中和抗體下降到保護水平以下時才能發生ADE現象。嬰兒通過胎盤從母體獲得登革病毒抗體後，初次感染登革病毒可以發生登革出血熱。有人研究6～8月齡嬰兒血清中登革病毒中和抗體已降到保護水平以下，而增強性抗體還在有效濃度内，如遇上登革病毒流行，則易患登革出血熱，這與臨床上登革出血熱嬰兒多數是6～8月齡是相符合的。

含有登革病毒的單核細胞，在登革病毒抗體的存在下大量繁殖并轉運到全身，成爲免疫反應的靶細胞，由活性T細胞激活單核細胞，釋放各種化學介質，激活的T細胞本身亦可釋放一系列淋巴因子。這些生物活性物質激活補體系統與凝血系統，使血管通透性增加，DIC形成，導緻出血和休克。患者血中組胺增高，組胺可擴張血管，增加血管通透性，Ⅰ型變态反應參與存在。登革病毒抗原與有Fc受體和病毒受體的血小闆相結合，登革病毒抗體與血小闆上的病毒抗原結合，産生血小闆聚集、破壞，導緻血小闆減少，患者骨髓呈抑制，血小闆生成減少。血小闆減少可導緻出血，還可影響血管内皮細胞的功能。免疫複合物沉積于血管壁，激活補體系統，引起血管壁的免疫病理損傷，Ⅲ型變态反應也參與發病。

（二）病毒的變異

Hammon認爲登革熱和登革出血熱的不同臨床表現與病毒的變異有關。通過塔希堤、斐濟等太平洋島嶼的流行病學觀察，發現不少初次感染的登革熱病人也出現登革出血熱臨床經過，病人的血清反應也屬初次感染類型，且兒童占多數。有人認爲登革病毒感染的臨床病情輕重與病毒的毒力有關。登革病毒通過變異産生毒力更強的病毒株可能是登革出血熱發生的重要原因。

【病理改變】

 

1.登革熱　本病肝、腎、心和腦均有退行性變。心内膜、心包、胸膜、腹膜、胃腸粘膜、肌肉，皮膚及中樞神經系統有不同程度的出血。皮疹中小血管内皮腫脹、血管周圍水腫及單核細胞浸潤。瘀斑中廣泛血管外溢血。

2.登革出血熱　本病的主要病變爲全身血管損害引起的血管擴張、充血，導緻出血和血漿外滲。消化道、心内膜下、皮下、肝包膜下、肺及軟組織出血。内髒小血管及毛細血管周圍出血、水腫及淋巴細胞浸潤，肝脾及淋巴結中的淋巴細胞及漿細胞增生，吞噬現象活躍，肺充血及出血，間質細胞增多，肝實質脂肪變并有竈性壞死，彙管區有淋巴細胞、組織細胞及漿細胞浸潤。腎上腺毛細血管擴張、充血及竈性出血、球狀帶脂肪消失，有竈性壞死。骨髓示巨核細胞成熟障礙。

【流行病學】

 

（一）傳染源　病人和隐性感染者爲主要傳染源。從發病前1天至發病後5天内傳染性最強。東南亞森林中的猴感染後多不發病，但可成爲傳染源。

（二）傳染媒介　埃及伊蚊是本病的主要傳播媒介，其次是白紋伊蚊。前者主要分布在我國南方沿海如海南島等地區，喜栖室内。後者在我國分布較廣，尤以長江以南爲普遍，常在室外活動。蚊吸血受染後，經8～12天才有傳染性，再次叮呅人可傳染本病。伊蚊受染後終生有傳染性。病毒在白紋伊蚊的唾液腺及神經細胞中可大量複制。

（三）易感性　人類普遍易感，在原無本病的區域内一旦發生流行，疫情可于短時間内迅速蔓延，并使大部分居民受染。發病以兒童爲多。在熱帶地區多呈地方性流行，一次得病後對同一亞型的免疫力可持續1～4年，但仍可感染另一亞型。感染兩種亞型後可獲持久的免疫力。

（四）流行特征　本病流行于熱帶和亞熱帶，特别是東南亞地區，其次是北非，非洲赤道地區、南非北部、澳洲、地中海地區、太平洋島嶼，加勒比海島嶼等地。解放前我國台灣及東南沿海地區曾有過流行。解放後1978年在廣東佛山市發生流行，1980年蔓延至廣東，廣西等地區，其中海南島流行最爲嚴重，以後常有不同程度的流行。

本病系由蚊傳播，故流行有一定的季節性，一般在每年的5～11月，高峰在7～9月。

【臨床表現】

 

潛伏期2～15日，平均爲6日左右，其長短與侵入的病毒量有一定關系。

（一）登革熱　典型病程可分爲侵襲期、緩解期和出疹期。

1.侵襲期（發熱期）　多數患者起病急驟，少數病人可有短暫的前驅症狀如頭痛、背痛、疲倦、食欲不振等。熱度迅速上升至39℃以上，伴畏寒、嚴重頭痛，以及背痛，肌肉關節疼痛（均極劇烈，因此本病曾有“斷骨熱”之稱），眼眶痛，眼球後痛（轉動眼球時尤甚）等。顔面和眼結膜顯著充血、頸及上胸皮膚潮紅。全身淋巴結可有輕度腫大，脾将觸及、質軟、肝也有腫大。甚至症狀尚有感覺過敏、惡心、嘔吐、腹痛、胃納不佳等，腹瀉和便秘均有所見。可有相對緩脈。

少數病例在起病24～48小時内出現一過性全身鍾尖樣細小斑疹，主要見于四肢的肘、膝及面部，壓之退色。本期持續約2～4日。

2.緩解期　多數出現于第4病日，本期約1～2日。一般症狀減輕，體溫也降至正常。但各次流行情況可有很大差别，多數病例并無緩解期、發熱持續無下降趨勢。

3.出疹期　皮疹于發病後2～5日出現，初見于掌心、腳底，或先發生于軀幹及腹部，漸次延至頸和四肢，部分病人面部出疹。皮疹相當明顯，多數呈麻疹樣，少數呈猩紅熱樣，或介于兩者之間；稍有搔癢，壓之退色。體溫已下降者此時又下上升，呈馬鞍型熱，全身症狀也随之加重。第二次發熱可較第一次爲高，常驟然下降。皮疹于1～5日（平均3日）内消失，一般與體溫同時消退，但也有體溫下降後皮疹反見明顯者。

也有在發熱最後一日或在熱退後，于腳腿背後、踝部、手腕背面、腋窩等處出現細小瘀斑，加壓時不退色；1～3日内消退，并短暫遺留棕色斑。

相對緩脈在本期相當明顯。重症患者可有出血傾向如鼻衄、瘀點、胃腸道出血等。

整個病程約5～7日。病後患者常感虛弱無力和抑郁，完全恢複常需數周。

（二）登革出血熱　本病病程可分爲發熱期、休克期和恢複期。

1.發熱期　本期的主要症狀有發熱、上呼吸道症狀、頭痛、嘔吐、腹瀉等。起病急驟，體溫迅速上升，可達40℃以上，也有起病較慢而有2～4日的前驅症狀如低熱，頭痛，惡心、厭食等。顔面潮紅，咽部充血伴幹咳。瘀點出現于第2～3病日，常見于面部前額或四肢遠端，斑丘疹少見。束臂試驗在瘀點出現前即呈陽性。可伴有嚴重腹痛及腹部有壓痛。

2.休克期　嚴重患者常突然出現休克，常發生于第4病日（2～5病日），持續12～24小時。出現煩躁不安，四肢厥冷、體溫下降、呼吸快而不規則、脈搏細弱，部分病人出現胃腸道大出血，皮膚大片瘀斑等，偶有昏迷。少數病人可并發支氣管肺炎、腦水腫、顱内出血等。

2.恢複期　經及時搶救，患者可于休克、出血控制後1～2天好轉，恢複迅速而完全，無軟弱或抑郁現象。偶有心動過緩、過早搏動等。

【輔助檢查】

 

（一）一般常規檢查

1.周圍血象　登革熱患者的白細胞總數起病時即有減少，至出疹期尤爲明顯；中性粒細胞百分比也見降低，并有明顯核左移現象，有異常淋巴細胞，退熱後1周血象恢複正常。

登革出血熱患者的白細胞總數正常或增多，後者見于嚴重病例及有繼發感染者，一般在1萬/mm3以上。血小闆減少，最低可達1萬/mm3以下。

2.尿常規　可有少量蛋白、紅細胞、白細胞，有時有管型。

（二）病毒分離　取早期病人血液，接種于白紋伊蚊細胞株（C6/36）、分離病毒後須經型特異性中和試驗或血凝抑制試驗加以鑒定。

（三）血清免疫學檢查　取雙份血清作補體結合試驗、中和試驗或血凝抑制試驗，以血凝抑制試驗的靈敏性較高，而以補結合試驗最具特異性。恢複期單份标本補體結合抗體效價達到1∶32以上有診斷意義；雙份血清效價遞升4倍以上可确診。

（四）其他　在登革出血熱病例中尚可血液濃縮，出、凝血時間延長，血清谷草轉氨酶升高，凝血酶原時間延長，電解質紊亂，血白蛋白降低，代謝性酸中毒等。各種凝血因子輕度降低，纖維蛋白原減少，纖維蛋白原降解物輕至中度增加。并數以上的休克病例有DIC表現。

【鑒别診斷】

 

登革熱需與流行性感冒，黃熱病，鈎端螺旋體病，斑疹傷寒、瘧疾、傷寒、麻疹、猩紅熱，藥效等鑒别。登革出血熱需與流行性出血熱、腦膜炎雙球菌敗血症、立克次體病等相區别。基孔肯雅（Chikungunya）病毒屬于蟲媒A組病毒，可引起登革熱樣臨床表現，但病情一般較輕，鑒别主要有賴于病毒分離和血清學試驗。

【預防】

 

滅蚊、防蚊是預防登革熱和登革出血熱的主要措施，可參見79節“瘧疾”、12節“流行性乙型腦炎”等。滅蚊主要在于消滅蚊蟲孳生地，伊蚊常在小積水中産卵孳生。如對盆缸、罐、岩洞等進行翻盆、倒缺罐，填平窪地、疏通溝渠等。噴灑各種有機磷殺蟲劑，把蚊蟲的密度降到最低水平。

對可疑病人應進行醫學觀察。病人應隔離在有紗窗紗門的病室内，隔離時間應不少于5天。

疫苗應用方面，意見尚未統一。

【預後】

 

登革熱爲一自限性疾病，預後良好，病死率在0.1%以下。老年人有動脈硬化者及嚴重出血者的預後較差。登革出血熱有較高的病死率，尤其是出現休克者，病死率可高達10%～40%；如休克或出血處理得當，則病死率可降至5%～10%。登革出血熱與登革熱不同，恢複迅速而完全，很少有後遺抑制和軟弱者。血小闆低于5萬/mm3者，應警惕有發生大出血可能，脈壓降低爲休克的預兆。