煙草緻癌的分子機理

　　 煙草包含40種以上的緻癌物質，大部分都通過導緻DNA損傷來誘發肺癌。Kip West et al.在The Journal of Clinical Investigation上報道煙草可以通過激活抗凋亡信号蛋白AKT來直接作用于細胞。
　　 Kip West et al.開始研究肺上皮細胞在經過煙草刺激DNA損傷後怎樣避免凋亡，而且還能對化學藥物産生抗性的。抗凋亡蛋白AKT以前被發現在肺癌細胞系中組成性激活。這個絲蘇氨酸蛋白激酶與許多細胞生理功能有關，包括葡萄糖代謝，細胞周期和凋亡。
　　 Kip West et al.分析了煙草中的緻癌物質是否能夠激活細胞中的這些途徑。他們選取了兩種細胞系，一種是主氣管的上皮細胞系，能夠産生腫瘤，另一種是支氣管上皮細胞系，能夠産生腺腫瘤。研究者用煙草中的兩種有效成分來刺激細胞，成瘾成分及多種緻癌物質前體尼古丁，和強力緻癌物質4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK)。
　　 尼古丁和NNK都能夠有效的誘導AKT的磷酸化，接下來導緻了一系列下遊分子的磷酸化如（GSK3，forkhead transcription factor family (FKHR)，eukaryotic translation initiation factor 4E (EIF4B) and the ribosomal kinase p70S6K.）。處理後細胞的粘連和對生長激素的依賴都下降了，這兩個指标是細胞發生轉化的标志。更重要的是，尼古丁和NNK對細胞處理後增加了離子輻射和H2O2等壓力處理後細胞的存活率。這也可能是肺癌細胞對化學藥物處理有抗性的原因。
　　 研究者發現在體内，增加小鼠氣管上皮細胞中的AKT活化水平後升高了小鼠患肺癌的機率。而且在10例吸煙者患肺癌的病例中也發現了AKT的磷酸化。
　　 這個研究首次提出了煙草對肺水平細胞造成直接傷害的證據，而且在分子水平上對肺癌的發生進行了初步的分析。