多發性内分泌腫瘤綜合症Ⅰ型

　　(MEN-Ⅰ)(多發性内分泌腺瘤病,Ⅰ型；Wermer綜合征)

　　該綜合征以甲狀旁腺,胰島細胞和垂體腫瘤組成爲特征,已發現導緻MEN-Ⅰ基因在11号染色體上,似乎作爲腫瘤抑制基因.

　　症狀和體征

　　MEN-Ⅰ的症狀和體征取決于累及病人腫瘤的類型.甲狀旁腺功能亢進至少出現在90%病人中.無症狀性高血鈣系最常見表現；約25%病人證明有腎結石和腎鈣化.與散發性甲狀旁腺功能亢進不同,發現彌漫性增生或多發性腺瘤常常多于單個腺瘤.

　　胰島細胞瘤占病人30%~75%,其中約40%腫瘤來自β細胞,分泌胰島素,有空腹低血糖.約60%病例,胰島腫瘤來自非β細胞.＜40歲病人,β細胞腫瘤較常見；＞40歲病人,非β細胞腫瘤常見.胃泌素是非β細胞腫瘤分泌最多見激素,伴有難治性和複合性消化性潰瘍(佐-埃綜合征,見第34節).＞50%MEN-Ⅰ型病人有消化性潰瘍,多數病人潰瘍呈多發性,部位不典型,出血,穿孔和梗阻發生率相應高.這些病人極高胃酸分泌伴随胰脂酶失活,導緻腹瀉和脂肪痢.雖然以前已知MEN病人發生僅來自胰腺,但十二指腸球部胃泌素瘤同樣見于最近的報道.當開始出現佐-埃綜合征作進一步評估發現,約20%~60%被證明是MEN-Ⅰ綜合征.

　　在其他病例,非β細胞腫瘤伴有嚴重分泌性腹瀉,引起液體和電解質丢失.這一組合,稱爲水樣腹瀉,低血鉀和胃酸缺乏綜合征(WDHA；胰霍亂-見第34節),在某些病人被歸緻于血管活性腸肽,雖然另一些腸道激素或促泌素包括前列腺素也可能有關.許多胰島細胞瘤病人胰水平增高,這在診斷MEN-Ⅰ綜合征中,最後可以證明有用,但伴有這些激素産生過高的臨床表現尚未明确.升血糖素,生長抑素,嗜鉻粒蛋白,降鈣素的過高分泌；異位ACTH分泌(産生庫欣綜合征)；GHRH過高分泌(明顯肢端肥大症)亦見于非β細胞瘤病人中.

　　β細胞和非β細胞腫瘤通常來源于多中心,多發性腺瘤或彌漫性胰島細胞增生常常可見.約30%病人胰島細胞腫瘤是惡性,有局部或遠處轉移,但MEN-Ⅰ綜合征的這些腫瘤較爲散發性胰島細胞癌有一良性過程.非β細胞腫瘤的惡性發生率似乎較高.

　　MEN-Ⅰ綜合征病人50%~60%有垂體腫瘤,其中約25%分泌生長激素或生長激素和催乳激素,受累病人有肢端肥大症,臨床上與散發性類型沒有區别.報告指出,25%~90%腫瘤分泌催乳素,約3%分泌ACTH,引起庫欣病.其餘大多爲無功能.腫瘤局部擴張可緻視力損害和頭痛以及垂體功能減退.

　　MEN-Ⅰ綜合征病人,較少見的有甲狀腺和腎上腺腺瘤和腺瘤性增生.兩者罕見有功能,并且在綜合征中意義不肯定.類癌,特别是來自胚胎前腸的類癌,已在MEN-Ⅰ綜合征個别病例中報道過.多發性皮下和内髒脂肪瘤同樣可見.

　　診斷

　　約40%報告的病例有甲狀旁腺,胰腺和垂體腫瘤.以上所概述的幾乎任何什麽腫瘤結合和複合症狀是可能的.病人親屬表現出綜合征典型症狀的任何一個就有發展成其他伴随腫瘤的危險.報告的起病年齡介于4~81歲,但診斷年齡最通常在30~50歲.在一些家族中,現在已能用DNA限制段長度多形分析遺傳篩選确定遺傳攜帶者,其正确率達99.5%.對遺傳基因攜帶應該從15歲起每年定期進行篩選,内容包括一些提示性症狀的病人的病史；消化性潰瘍,腹瀉,腎結石,低血糖和垂體功能減退以及檢查視野缺損,肢端肥大症和皮下脂肪瘤；測血清鈣,完整甲狀旁腺激素,胃泌素和催乳素.當需要時,作附加實驗室和診斷試驗,垂體CT或MRI亦應進行.

　　胰腺胰島素分泌β細胞瘤通過證明空腹低血糖伴有高胰島素血症而确立診斷.胃泌素分泌非β細胞腫瘤可有高基礎胃泌素水平,對鈣滴注示有過度反應和灌注胰泌素後有胃泌素反常升高而确立診斷.高基礎胰或胃泌素或對标準餐這一激素過度反應,可能是MEN-Ⅰ綜合征累及胰腺的早期症狀.生長激素增加,不能被葡萄糖和高水平生長介素-C(也叫胰島素樣生長因子-1或IGF-1)所抑制而确立肢端肥大症診斷.

　　治療

　　甲狀旁腺和垂體病主要是外科治療.胰島細胞瘤較難處理,因爲病變小,難以發現,多發性病變常見.如單個腫瘤不能找到,爲了足夠控制高胰島素血症需作全胰切除.二氮嗪可用于低血糖處理中的輔助治療,而鏈脲黴素和其他細胞毒藥物可通過腫瘤縮小而改善症狀.

　　胃泌素分泌非β細胞腫瘤治療複雜.對所有病人盡可能定位和切除腫瘤.如不可能,則用奧克肽,中子泵阻滞劑常常能獲得消化性潰瘍症狀的緩解.H2 阻 滞劑同樣可用,但效果差.由于有了這些藥物,胃切除這一曾經是這些病人的頑固性潰瘍的唯一治療,目前罕見需要.